Estudio del estado sólido y de ingeniería de partículas de compuestos de interés farmacéutico

• Autores: Marcos Valdez, Marina Monserrat
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Sperandeo, Norma Rebeca; Carbonio, Raúl Ernesto; Allemandi, Daniel Alberto; Granados; Leonardi, Dario
• Materia: Medicamentos; Solidos; Formas de dosificación; Clobazam; Epilepsia; Enfermedades neurodegenerativas; Micropartículas; Excipientes; Tecnología farmacéutica; Farmacia
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2025
Fil: Marcos Valdez, Marina Monserrat. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
El estudio del estado sólido, y en particular del polimorfismo cristalino de ingredientes farmacéuticos activos (IFA) y nuevas entidades químicas (NEQ), constituye un aspecto crítico en el desarrollo de los medicamentos. Ello es así porque las propiedades fisicoquímicas, farmacéuticas y biofarmacéuticas, tales como, la solubilidad, la velocidad de disolución, la estabilidad térmica, la procesabilidad, etc., del IFA pueden depender de la forma sólida utilizada en la elaboración del medicamento, con importantes implicaciones en su calidad, seguridad y eficacia. En este trabajo de Tesis Doctoral se abordó el estudio del polimorfismo cristalino del clobazam (CLOB) y del 1-(4-acetamido-bencenosulfonil)-benzimidazol (PABZI), dos compuestos que representan realidades diferentes de la investigación de medicamentos. El primero es un antiepiléptico de reconocida utilidad terapéutica, sintetizado y lanzado al mercado en una época en la que el estudio del polimorfismo cristalino no era un requerimiento para la aprobación y comercialización de medicamentos. Por ello, si bien se realizaron importantes esfuerzos dirigidos a comprender su actividad farmacológica y mecanismo de acción; sorprendentemente, las propiedades de su estado sólido no fueron extensamente investigadas. El PABZI, en cambio, es un compuesto en etapa preclínica de investigación, que ha demostrado una actividad antichagásica in vitro superior a la del benznidazol, el IFA de primera línea para el tratamiento de la Enfermedad de Chagas (E.C). Para este, tampoco existían datos sobre su polimorfismo cristalino y las propiedades de su estado sólido, aspectos necesarios para sustentar y contribuir a su potencial desarrollo como nuevo IFA antichagásico, dada la urgente necesidad de contar con nuevos IFA para la farmacoterapia de la E.C. Asimismo, considerando que el PABZI presenta escasa solubilidad en agua, el estudio incluyó la utilización de algunas aproximaciones de las ingenierías de partículas y de cristales, tales como, la preparación de microcristales y la síntesis de cocristales, con miras a mejorar su baja solubilidad acuosa. A los fines de exponer los resultados obtenidos en este trabajo, la presentación se organizó de la siguiente manera: En el Capítulo 1 se describen algunos aspectos generales del estado sólido de los IFA y el polimorfismo cristalino. Además, se resumen los métodos de búsqueda de polimorfos y la relevancia del polimorfismo farmacéutico tanto para las propiedades del IFA y la elaboración de su forma de dosificación, como para el cumplimiento de requisitos regulatorios y la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos. En el Capítulo 2 se presenta una breve descripción de las técnicas analíticas más utilizadas para la caracterización física de polimorfos y formas sólidas alternativas (cocristales, microcristales, etc.) de IFA y NEQ. Además, se describen algunos aspectos teóricos y experimentales de cuatro propiedades fundamentales para la caracterización fisicoquímica y biofarmacéutica de polimorfos y formas sólidas alternativas: la solubilidad, velocidad de disolución, humectabilidad, y estabilidad física y química en estado sólido. En el Capítulo 3 se presentan los resultados obtenidos en el cribado de polimorfos y cocristales del clobazam, y se detalla la caracterización física, fisicoquímica y biofarmacéutica del único polimorfo aislado: una fase amorfa anhidra que se obtuvo por el método de fusión-templado. En el Capítulo 4 se detallan los resultados obtenidos en el estudio del polimorfismo del PABZI. Este estudio demostró que el PABZI exhibe polimorfismo farmacéutico, con una gran tendencia a la formación de solvatos, lo cual remarcó el cuidado que debe tenerse respecto a la elección de los solventes para su cristalización. En efecto, se aislaron y caracterizaron tres polimorfos cristalinos: una forma libre de solvente (cuya estructura cristalina se logró resolver por Difracción de Rayos X de monocristal y depositar en la Crystal Structure Database (CSD), siendo la única modificación cristalina reportada a la fecha para el PABZI); tres solvatos isoestructurales y un solvato no isoestructural, de los cuales tres contenían solventes inaceptables para uso en formulaciones; por tanto, representaron formas inviables para el PABZI. Además, se determinó que la forma cristalina anhidra por su superior estabilidad en estado sólido, e incluso su hábito cristalino, era la forma sólida viable para el desarrollo del PABZI. En el Capítulo 5 se describe la preparación de microcristales del PABZI mediante la técnica de micronización in situ, y se presentan los detalles de su caracterización fisicoquímica y biofarmacéutica.
2027-03-31
Fil: Marcos Valdez, Marina Monserrat. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.