Efecto localizado y sistémico de Superantígenos del grupo II. Evaluación de la resistencia al tratamiento convencional

• Autores: Fernández Lynch, María Julieta
• Año de publicación: 2020
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Fernández, Marisa Mariel; Curto, Lucrecia; Camperi, Silvia; Di Genaro, María Silvia
• Materia: Superantígenos; Glucocorticoides; Ciencias de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Superantigens (SAgs) are proteins that generate an exacerbated activation of the immune response throughout the stabilization of the interaction between TCR and MHC-II. Differential biological behavior and interaction with chain mV?8.2 has been described for SEG (Fernández 2006, 2007,2011). As Hypothesis of this Thesis, it was proposed that the new residues characterized in this interaction are responsible for this differential biological activity and that the activation of the TCR would generate resistance to glucocorticoids (GCs). Through in silico, in vitro and in vivo experiments, hot spot residues of the interface were characterized by obtaining single point mutant proteins with lower or zero affinities for mV?8.2. Resistance to GCs was reported for group II SAgs (SEG, SER, SEC3, SSA) and the egc operon (SEI, SEO). The importance of TCR, PI3K and NF?B activation was demonstrated. The effective use of Compound A was reported. The interaction with CD28 and B7 was described for classic SAgs (Arad 2011; Levy 2016), but no interaction by SPR was recorded for SEG with CD28. The modeling of the complexes suggests a potential interaction of SEG with B7.2. The knowledge generated allows the development of therapies and immunomodulators based on modified SAgs.
Fil: Fernández Lynch, María Julieta. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
Los superantígenos (SAgs) son proteínas que generan activación desmedida de la respuesta inmune estabilizando la interacción entre TCR y CMH-II. SEG presenta un comportamiento biológico e interacción diferencial con la cadena mV?8.2 (Fernández 2006, 2007,2011). Se planteó como Hipótesis de esta Tesis que los nuevos residuos caracterizados en esta interacción son los responsables de esta actividad biológica diferencial y que la activación del TCR generaría resistencia a los glucocorticoides (GCs). Mediante experimentos in silico, in vitro e in vivo se caracterizó los residuos hot spot de la interfase mediante la obtención de proteínas mutantes puntuales con afinidades menores o nulas por mV?8.2. Se reportó la resistencia a GCs para SAgs del grupo II (SEG, SER, SEC3, SSA) y del operón egc (SEI, SEO). Se demostró la importancia de la activación del TCR, PI3K y NF?B. Se reportó el empleo efectivo del Compound A. La interacción con CD28 y B7 fue descripta para SAgs clásicos (Arad 2011; Levy 2016), pero, no se registró interacción por SPR para SEG con CD28. El modelado de los complejos sugiriere una potencial interacción de SEG con B7.2. El conocimiento generado permite el desarrollo de terapias e inmunomoduladores basados en SAgs modificados.
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Bioquímicas