El autismo como una patología sináptica : estudio de la conectividad mediada por NCAM y de su modulación farmacológica

• Autores: Codagnone, Martín Gabriel
• Año de publicación: 2015
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Reinés, Analía; Taira, Carlos; Paglini, Gabriela; Saravia, Flavia
• Materia: Autismo; NCAM; Fluoxetina; VPA; Ciencias de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Newly considered as a synaptopathy, autism spectrum disorders (ASD) lacks an effective pharmacological treatment. The aim of this work was to identify a novel molecular target and design a new pharmacological treatment based on synaptic connectivity modulation by using the animal model of autism induced by rat prenatal exposure to Valproic Acid (VPA). At postnatal day (PND) 35, when social and exploratory deficits have already been established, we found in the medial prefrontal cortex (mPFC) and the hippocampus of VPA animals an imbalance in the expression of the neural cell adhesion molecule (NCAM) and its polysialylated variant (PSA-NCAM). Since Fluoxetine (F) has been shown to induce synaptic remodeling, its effects on VPA adhesive imbalance and behavioral features were tested. Early F treatment (10 mg/kg; PND 16-30) fully corrected the exploratory deficit and partially remedied VPA social deficit. Concomitantly to the behavioral benefit, F balanced NCAM/PSA-NCAM levels in the mPFC. Neither a late onset (10 mg/kg; PND 23-37) nor a lower F dose (5 mg/kg; PND 16-30) resulted in additional behavioral benefit. These findings could lead the way in designing new rational drug therapies for ASD.
Fil: Codagnone, Martín Gabriel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
Los trastornos del espectro autista (TEA) son considerados una sinaptopatía para la que aún no existe tratamiento farmacológico. Utilizando el modelo experimental de autismo por administración prenatal de ácido valproico (VPA) nos propusimos identificar nuevos blancos moleculares para el diseño de estrategias terapéuticas basadas en la modulación de la conectividad sináptica. A día postnatal (DPN) 35, cuando ya se encuentra instaurado el déficit en la interacción social y exploratoria, evidenciamos un desbalance en la expresión de la molécula de adhesión neuronal (NCAM) y su forma polisialilada (PSA-NCAM) en el hipocampo y la corteza prefrontal medial de los animales VPA. Dado que tiene blanco sináptico, se propuso a la fluoxetina (F) como candidato a modular el balance NCAM/PSA-NCAM. El tratamiento con F (10 mg/kg) entre DPN 16-30 corrigió el déficit en la actividad exploratoria y algunos aspectos de la interacción social de los animales VPA y normalizó el balance NCAM/PSA-NCAM de la mPFC. Los tratamientos con F en una ventana temporal posterior (10 mg/kg; DPN 23-37) y con la mitad de la dosis (5mg/kg; DPN 16-30) no produjeron beneficios conductuales adicionales. Estos hallazgos proveen herramientas para elaborar un enfoque racional del uso de las terapias farmacológicas en los TEA.
Neurociencias
Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica