Influencia del síndrome metabólico sobre el proceso de glicosilación aberrante en cáncer de próstata

• Autores: Klug, Manuel
• Año de publicación: 2017
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis de maestría
• Colaborador/a o director/a de tesis: De Luca, Paola; Mariño, Karina V.; Berg, Gabriela; Elola, María Teresa; Cotignola, Javier
• Materia: Cáncer de próstata; Síndrome metabólico; Glicosilación; CtBP1; Ciencias de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Prostate cancer is the second most diagnosed neoplasic disease and the fifth cause of cancer death in men worldwide. In Argentina, is the second in incidence and the third cancer death cause in men. In spite of the fact that several genetic factors have been described influencing the development of this disease, non-heritable traits are also important risk factors. Evidence connect metabolic syndrome with an increased incidence and aggressiveness of prostate cancer; however, the molecular mechanisms mediating this connection are not completely clear.\nPreviously, we have described a possible explanation: C-terminal Binding Protein (CtBP1), a co-repressor of tumor suppressor genes that shows an increased activity in high energy conditions such as those found in metabolic syndrome. Based on an experimental model, we have shown that CtBP1 expression in mice with metabolic syndrome is associated with increased prostate tumor growth. Data from expression microarrays showed that CtBP1 hyperactivation, consequence of metabolic syndrome, modulates the expression of glycogenes related to the biosynthesis, degradation and recognition of glycans. This is relevant to the development of the disease, as aberrant glycosylation in cancer has been previoulsy described as an essential step in tumor development, but the biological mechanisms modulating the glycosylation profiles have not been completely characterized.\nConsidering all this, the goal of this Thesis was to study the influence of metabolic syndrome and CtBP1 on aberrant glycosylation in prostate cancer. Using prostate cancer PC3 cells genetically modified to overexpress/not to express CtBP1, we investigated the role of this protein in vitro. Furthermore, we evaluated the role of CtBP1 and metabolic syndrome in vivo, in xenotransplants of genetically modified PC3 lines overexpressing/not expressing CTBP1. Our results show that metabolic syndrome can modulate glycosylation profiles through influencing FUCA2/ALG13 expression, as well as MUC13 and MUC12 expression, both transmembrane membrane mucins; the latter was also influenced by CtBP1.\nIn summary, we have established a first step in understanding the connection between metabolic syndrome, CTBP1 and glycosylation in the development of prostate cancer.
Fil: Klug, Manuel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
El cáncer de próstata es el segundo tipo de cáncer más diagnosticado y la quinta causa de muerte por cáncer en hombres en el mundo. En la Argentina es el de mayor incidencia y ocupa el tercer lugar en mortalidad. Si bien existen factores genéticos que influyen el desarrollo tumoral, son los factores no heredables los que determinan la mayor parte de las variaciones en el riesgo de cáncer entre individuos y entre poblaciones. En particular, distintas evidencias asocian al síndrome metabólico o alguno de sus componentes con un incremento de la incidencia y la agresividad del cáncer de próstata. Sin embargo, aún no se conocen con claridad los mecanismos moleculares por los cuales el síndrome metabólico aumenta el riesgo de padecer cáncer de próstata.\nPreviamente encontramos una posible explicación para esta asociación: C-terminal Binding Protein (CtBP1), un co-represor de genes supresores tumorales que presenta mayor actividad en condiciones de alta energía como las encontradas en el síndrome metabólico. En base a un modelo experimental de síndrome metabólico, demostramos que la expresión de CtBP1 en animales con síndrome metabólico se asocia con un aumento en el crecimiento tumoral. Mediante microarreglos de expresión, determinamos que en este modelo murino la hiperactivación de CtBP1 como consecuencia de un síndrome metabólico modula la expresión algunos genes involucrados en la biosíntesis y/o modificación de la glicosilación, una modificación post-traduccional muy frecuente en glicoproteínas de superficie celular y/o secretadas. Esto es importante ya que la glicosilación aberrante fue descripta en cáncer hace más de 45 años y desde entonces se estudian y documentan cambios en los patrones de glicosilación que ocurren durante la transformación maligna y la progresión del cáncer, pero los mecanismos que regulan la glicosilación aberrante no están del todo esclarecidos.\nEn base a estos antecedentes, el objetivo de este trabajo fue investigar la influencia del síndrome metabólico y la proteína CtBP1 sobre la biosíntesis de glicoepítopes aberrantes en cáncer de próstata. Utilizando líneas celulares derivadas de PC3 con expresión modulada de CtBP1, investigamos el efecto de esta proteína en la expresión de un subgrupo de glicogenes seleccionados de acuerdo a nuestros resultados preliminares. Además investigamos el efecto de CtBP1 y el síndrome metabólico in vivo, en xenotransplantes generados en animales con síndrome metabólico o control por inyección de células tumorales de próstata con expresión modulada de CtBP1. Nuestros resultados demuestran que el síndrome metabólico puede alterar la glicosilación mediante la modulación de los genes FUCA2 y ALG13 y la expresión de mucinas de membrana, en particular MUC12 y MUC13. MUC12 demostró además ser regulado por CtBP1, dando un primer paso para la comprensión de la conexión entre cáncer de próstata, glicosilación, síndrome metabólico y CtBP1.
Magíster de la Universidad de Buenos Aires en Biología Molecular Médica