Regulación de la expresión de aromatasa por CTBP1 y las hormonas esteroideas en el cáncer de próstata asociado al síndrome metabólico

• Autores: Massillo, Cintia Lorena
• Año de publicación: 2018
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Puyó, Ana María; De Siervi, Adriana; Berg, Gabriela; Cornejo, Fabiana; Facchinetti, María Marta
• Materia: Cáncer de próstata; Sindrome metabólico; CTBP1; Aromatasa; miRNAs; Ciencias de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Metabolic syndrome (MeS) increases prostate cancer (PCa) risk and aggressiveness. C-terminal\nbinding protein 1 (CTBP1), a transcriptional co-repressor of tumor suppressor genes, is a\nprotein that connects both diseases. Previously, we reported that CTBP1 controls the\ntranscription of aromatase in PCa xenografts developed in MeS mice. In this work, we\ninvestigate the mechanism that explains CTBP1 as a link between MeS and PCa based on\naromatase and estrogens synthesis regulation and the role of adipose tissue (AT) in PCa\ndevelopment. We found that CTBP1 bind to aromatase promoter and downregulate its\nexpression in PCa cells; estradiol releases CTBP1 from aromatase promoter triggering its\ntranscription and modulating PCa cell proliferation. We generated NSG and C57BL/6J MeS mice.\nIn the NSG model, CTBP1 depletion in PCa xenografts from MeS mice increased aromatase\nexpression and intratumor estradiol concentrations. Additionally, in C57BL/6J mice, MeS\ninduced hypertrophy and inflammation of the AT and increases serum estradiol concentration.\nIn addition, MeS induced an aberrant gene and miRNAs expression profile in prostate tumors\nand AT. Furthermore, AT from MeS mice induced PCa cell proliferation in co-cultures.\nTherefore, these results describe a new Estradiol/aromatase/CTBP1/miRNAs axis that explains,\nin part, the mechanism for prostate tumor growth increase by MeS.
Fil: Massillo, Cintia Lorena. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
El síndrome metabólico (SM) aumenta el riesgo y la agresividad del cáncer de próstata (CaP). Cterminal\nbinding protein 1 (CTBP1) es una proteína que conecta ambas enfermedades.\nPreviamente, reportamos que CTBP1 regula la transcripción de aromatasa en xenotransplantes\nde CaP desarrollados en ratones con SM. En este trabajo, investigamos de que manera CTBP1\nvincula el SM y el CaP. Encontramos que CTBP1 se une al promotor de aromatasa y reprime su\nexpresión en células de CaP. Asimismo, el estradiol libera a CTBP1 del promotor de aromatasa,\naumentando su transcripción e impactando sobre la proliferación de células de CaP. El\nsilenciamiento de CTBP1 en xenotransplantes de CaP de ratones NSG con SM aumentó la\nexpresión de aromatasa y el estradiol intratumoral. El SM indujo hipertrofia e inflamación del\ntejido adiposo (AT) y un aumento del estradiol sérico en ratones C57BL/6J. Además, el SM\nindujo un perfil de expresión de genes y miRNAs aberrante en los tumores prostáticos y en el\nAT. Más aún, el AT de ratones con SM indujo la proliferación de células de CaP en co-cultivos.\nEstos resultados describen un nuevo eje Estradiol/Aromatasa/CTBP1/miRNAs que explica, en\nparte, el mecanismo por el cual el SM aumenta el crecimiento tumoral prostático.
Ciencias de la salud
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica