Análisis de los perfiles de expresión de genes codificantes y no codificantes en linfomas no-Hodgkin

• Autores: Roisman, Alejandro
• Año de publicación: 2017
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Hernández, Luis; Targovnik, Héctor; Slavutsky, Irma; Frechtel, Gustavo; Ferrer, Marcela; De Brasi, Carlos
• Materia: Línfomas; No-Hodgkin; RNA; Fisiología; Genética; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Fil: Roisman, Alejandro. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
El reciente hallazgo de transcriptos primarios carentes de capacidad para codificar proteínas provee una nueva perspectiva acerca de la centralidad funcional del RNA en la regulación génica. Estructuralmente, los RNAs no codificantes (ncRNA) se subdividen en dos grandes categorías: los ncRNAs pequeños (sncRNA) y ncRNAs largos (lncRNAs). Los microRNAs (miRNAs) constituyen la categoría de mayor representación dentro de los sncRNAs pudiendo regular la expresión génica y participando en diversos procesos como proliferación, apoptosis, desarrollo, diferenciación y metabolismo celular entre otros. Por otra parte, los lncRNAs, constituyen una clase novel de moléculas reguladoras ampliamente distribuidas y escasamente caracterizadas en nuestro genoma. Los mismos representan la mayor parte de nuestro transcriptoma, constituyendo importantes modificadores de la expresión génica, involucrados en numerosos procesos de nuestra economía celular. Numerosas evidencias han establecido una coordinada relación entre la expresión aberrante de miRNAs y lncRNAs en el desarrollo de numerosos tipos de cáncer. Paralelamente, el clúster SOXC constituido por SOX4, SOX11 y SOX12 integran un grupo de 20 factores de transcripción de la superfamilia HMG. SOX11 y SOX12 poseen importantes funciones en el desarrollo del sistema nervioso central, participando en el control de la proliferación celular, diferenciación y mantenimiento de la identidad celular durante la embriogénesis. Ambos genes no se expresan en tejido linfoide normales, pero se ha visto que SOX11 muestra expresión aberrante en diversos tipos de cáncer. SOX4 es el único miembro de la familia con función definida y de relevancia durante el desarrollo y diferenciación de células B. En el presente trabajo se realizó el análisis de expresión génica de los genes SOXC y del clúster miR17-92 en 70 pacientes con Linfoma de Células del Manto (LCM). En paralelo se analizó el perfil transcripcional del set completo de los 481 Transcribed Ultraconserved Regions (T-UCRs) en 85 pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) tratadas (T) y no tratadas (NT) in vitro con agonistas de TLRs (Toll like receptors) oligo CpG ODN2006. Asimismo se realizó una indagación exhaustiva de los perfiles transcripcionales de lncRNAs y genes codificantes en 76 pacientes con Linfoma Folicular (LF). El análisis de los clústeres SOXC y miR17-92 permitió evidenciar dos grupos de pacientes: con sobreexpresión de SOX11/SOX12/miR19b/miR92a (Clúster A) y con aumento de los niveles de SOX4/mir17/miR18a (Clúster B). La correlación con características clínicas mostró diferencias significativas en la localización ganglionar, niveles de proliferación, morfología blastoide y sobrevida más corta, con peor pronóstico para el Clúster A respecto del Clúster B, permitiendo distinguir por primera vez en LCM, pacientes asociados a un perfil de expresión de genes codificantes y no codificantes específico. El análisis transcripcional de T-UCRs en pacientes con LLC T y NT con ODN2006 permitió identificar que la expresión del lncRNA uc.70 estratifica de manera más precisa la progresión de los pacientes con LLC, tanto en individuos asociados a buen pronóstico, como aquellos asociados a una enfermedad agresiva. En relación a los patrones transcripcionales de lncRNAs y genes codificantes descubiertos en pacientes con LF, se seleccionaron lncRNAs candidatos potencialmente involucrados con vías y caminos de señalización relacionados a la agresividad y heterogeneidad de la patología, haciendo foco en lncRNAs diferencialmente expresados (DE) que pudieran ser reguladores putativos de genes codificantes DE basándose en la coexpresión de los mismos. Los hallazgos encontrados en el presente trabajo apuntan a una íntima relación entre los perfiles de expresion de ncRNAs y las patologías analizadas, sugiriendo a este nuevo estrato transcripcional del genoma como potenciales nuevos targets en cáncer. Estos resultados constituyen un aporte original al conocimiento de las características biológicas de las entidades en estudio permitiendo así, evidenciar con mayor especificidad la diversidad y heterogeneidad de procesos involucrados en su desarrollo.
Ciencias de la salud
Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica