Enlentecer la replicación para completarla: La polimerasa especializada iota (Pol ?) mantiene la estabilidad genómica previniendo la replicación excesiva de ADN por PrimPol

• Autores: Venerus Arbilla, Sofía
• Año de publicación: 2024
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Mansilla, Sabrina Florencia; Carballo, Marta Ana; Gottifredi, Vanesa; Castro, Marisa; Chirdo, Fernando; González Maglio, Daniel
• Materia: Pol ?; PrimPol; Tolerancia al ADN dañado; Síntesis por translesión; Recebado; Inversión de horquillas; Replicación del ADN; Estrés replicativo; Chequeo de fase S; Inestabilidad genómica; Pol ?; PrimPol; DNA damage tolerance; Translesion synthesis; Repriming; Fork reversal; DNA replication; Replication stress; S-phase checkpoint; Genomic instability; Ciencias de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

DNA replication is a key event for life as well as the trigger for diseases such as cancer. Failed or incomplete replication can generate genomic instability, an event that precedes genomic rearrangements that promote carcinogenesis. The success of the replication process depends on the correct execution of replicative elongation and origin firing events. During my PhD I found that a DNA polymerase, Pol iota (?), constrains these parameters to, counterintuitively, achieve greater success in the completion of the replicative program. Mechanistically, Pol ? expression deficiency triggers an excessive involvement of the DNA polymerase PrimPol in replication, leading to a reduction in signals that prevent the passage to M phase with under-replicated DNA content, triggering genomic instability. This function of Pol ?, requires its interaction with the replisome recruitment platform, PCNA, and is independent of its polymerase activity, suggesting an effect associated with the modulation of replisome composition. Our findings unveil an unforeseen role of Pol ? in protecting genomic stability from deleterious effects caused by PrimPol overutilization.
Fil: Venerus Arbilla, Sofía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
La replicación del ADN es un evento clave para la vida y también el gatillo de enfermedades como el cáncer. Una replicación fallida o incompleta puede generar inestabilidad genómica, un evento que precede los rearreglos genómicos que promueven la carcinogénesis. El éxito del proceso de replicación depende de la correcta ejecución de eventos de elongación replicativa y disparo de orígenes. Durante mi doctorado hallé que una polimerasa de ADN, Pol iota (?), restringe esos parámetros para, anti-intuitivamente, lograr mayor éxito en la finalización del programa replicativo. A nivel mecanístico, la deficiencia en la expresión de Pol ? gatilla una participación excesiva de la polimerasa de ADN PrimPol en la replicación, lo que conlleva a una reducción en las señales que previenen el pasaje a la fase M con contenido sub-replicado de ADN, desencadenando inestabilidad genómica. Esta función de Pol ?, requiere de su interacción con la plataforma de reclutamiento al replisoma, PCNA y es independiente de su actividad polimerasa, lo que sugiere un efecto más bien asociado a la modulación de la composición del replisoma. Nuestros hallazgos develan un papel imprevisto de Pol ? en la protección de la estabilidad genómica de efectos nocivos causados por la sobreutilización de PrimPol.
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Biológicas