La participación de los receptores Toll-like en la inducción de la gliosis reactiva y la neuroinflamación luego de la isquemia cerebral

• Autores: Rosciszewski, Gerardo Ariel
• Año de publicación: 2018
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Höcht, Christian; Ramos, Alberto Javier; Pasquini, Juana María; Chuluyan, Eduardo; De Marzi, Mauricio
• Materia: Neuroinflamación; Astrocitos; Isquemia cerebral; Inmunidad innata; DAMP; Neuroinflammation; Astrocyte; Brain ischemia; Innate immunity; DAMP; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Stroke is the third leading cause of death in the world and is considered the leading cause of disability in adults. There are two types: ischemic and hemorrhagic, with the majority being ischemic.\nIn this thesis was studiedthe participation of Toll-like receptor (TLR) receptors in reactive gliosis and astroglial conversion to the proinflammatory phenotype that induces neurodegeneration. Using paradigms of gain and loss of function in vitro and in vivo we could establish that TLR4 increases its expression in glial cells (astrocytes and microglia) after induced cerebral ischemia in vivo in experimental models in rodents or after an exposure to deprivation of oxygen and glucose in vitro. Overexpression of TLR4 facilitates the conversion of astrocytes to the proinflammatory phenotype that induces neurodegeneration when TLR ligands are available, with NF-?B being the end effector of the pathway.\nOur experiments showed that both a PAMP such as LPS or a DAMP as the HMGB-1 molecule, released from cells in necrosis, act as activator of this signaling, although HMGB-1 shows ability to activate other molecular pattern receptors such as TLR2 and RAGE and shows some synaptogenic capacity on neurons in vitro. Finally, the in vivo application of a chemical inhibitor of NF-?B activation, sulfasalazine, modulates reactive gliosis, decreases neurodegeneration and alters the formation of the glial scar in animals subjected to experimental cerebral ischemia.\nBased on our results, we propose that TLR4 participates in the glial conversion to the proinflammatory-neurodegenerative phenotype by activating NF-?B. This cascade offers several control points that could be explored for the development of strategies to reduce neuroinflammation after cerebral ischemia.
Fil: Rosciszewski, Gerardo Ariel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
El Stroke, ataque cerebral o accidente cerebrovascular (AC) es la tercera causa demuerteen el mundo y se considera la primera causa de discapacidaden adultos. Hay dos tipos de AC: isquémicos y hemorrágicos, siendo la mayor parte de los AC de tipo isquémicos. \nEn este trabajo de tesis se estudió la participación de los receptores de la inmunidad innata tipo Toll (Toll-like receptor, TLR) en la gliosis reactiva y en la conversión astroglial hacia el fenotipo proinflamatorio que induce neurodegeneración. Utilizando paradigmas de ganancia y pérdida de función in vitro e in vivopudimos establecer queTLR4 aumenta su expresión en células gliales (astrocitos y microglía) luego de inducida la isquemia cerebralin vivo en modelos experimentales en roedores o bien luego de una exposición a deprivación de oxígeno y glucosa in vitro. La sobreexpresión de TLR4 facilita la conversión de los astrocitos al fenotipo proinflamatorio que induce neurodegeneración cuando están disponibles los ligandos de TLR, siendo NF-?B el efector final de la vía. \nNuestros experimentos mostraron que tanto un PAMP como el LPS o DAMP como la molécula HMGB-1, liberada de células en necrosis, actúan como activadores de esta señalización, aunque HMGB-1 muestra capacidad de activar otros receptores de patrones moleculares como TLR2 y RAGE y muestra cierta capacidad sinaptogénica sobre neuronas in vitro. Finalmente, la aplicación in vivo de un inhibidor químico de la activación deNF-?B, sulfasalazina, modula la gliosis reactiva, disminuye la neurodegeneración y altera la formación de la cicatriz glial en animales sometidos a isquemia cerebral experimental. \nEn función de nuestros resultados proponemos que TLR4 participa en la conversión glial al fenotipo proinflamatorio-neurodegenerativo activando NF-?B. Esta cascada ofrece varios puntos de control que podrían ser explorados para el desarrollo de estrategias de reducción de la neuroinflamación luego de la isquemia cerebral.
Ciencias Biológicas
Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica