Participación de la interleuquina-10 en la inmunosupresión inducida por endotoxinas bacterianas

• Autores: Córdoba Moreno, Marlina Olyissa
• Año de publicación: 2017
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis de maestría
• Colaborador/a o director/a de tesis: Rearte, María Bárbara; Isturiz, Martín A.; Toscano, Marta; Geffner, Jorge; Rodríguez Fermepin, Marcelo
• Materia: Endotoxinas bacterianas; Inmunosupresores; Interleuquina-10; Procesos sépticos; Procedimientos terapéuticos; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Septic processes constitute one of the major causes of death in intensive care. Even though sepsis presents a simultaneous induction of both, an inflammatory and anti-inflammatory agents (TNF-?, IL-1, IL-6, IL-8, IFN-?, IL-10, TGF-? y GC), in early phases predominates a characteristic clinical state of a hyper-inflammatory response, whereas during later phases an anti-inflammatory response becomes predominant. It is during this last state that more than 70% of sepsis deaths occur due to failure in controlling pathogens associated to an immunosuppression state. In sepsis caused by Gram-negative bacteria, endotoxins, a normal constituent of the bacterial outer wall, also known as lipopolysaccharide (LPS), has been considered one of the principal agents causing the undesirable effects in this critical illness.\nLike we previously demonstrated the glucocorticoids (GC) participation in this immunosuppression, the aim of this study was to evaluate the IL-10 contribution to it, as well as its potential relationship with glucocorticoids. For this, wild type (WT) and IL-10 deficient (IL-10 KO) BALB/c mice were immunosuppressed with LPS.\nResults shows that IL-10 KO mice were more sensitivity to LPS, probably due to an elevated and sustained level of principal proinflammatory cytokines associated to sepsis (TNF-?, IL-12 and IFN-?) and to the elevated number of TNF-? receptors observed in these mice with respect to WT mice. The levels of corticosterone were higher too, although dexamethasone did not protect of LPS lethal challenge (2LD50=200ug). The basal status of the primary humoral immune response -but not the secondary- and the level of IS were similar in both strains.\nAlthough IL-10 did not modify the humoral immune status nor changed the LPS-induced immunosuppression, is critical for controlling early production of TNF-? after LPS and the refractoriness induced by glucocorticoids.\nOur results support the thesis of a bidirectional regulation between GC and IL-10. However, while GC exerts a positive regulation on IL-10, a negative action of IL-10 was observed on GC levels.\nFinally, this work was an attempt of contributing to the knowledge about the mechanisms of immunosuppression that, eventually, can help to incorporate the implementation of therapeutic procedures in sepsis on a rational basis.
Fil: Cordoba Moreno, Marlina Olyissa. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
Los procesos sépticos constituyen una de las mayores causas de muerte en las unidades de cuidados intensivos. Aunque en las sepsis se observa una secreción simultánea de agentes inflamatorios y antiinflamatorios (TNF-?, IL-1, IL-6, IL-8, IFN-?, IL-10, TGF-? y GC), en la fase temprana predomina un estado clínico característico de una respuesta hiper-inflamatoria, mientras que durante la fase tardía prevalece, clínicamente, la respuesta anti-inflamatoria. Durante este último estadio ocurren más del 70% de las muertes por sepsis, debido a que, habitualmente, los pacientes entran en un estado de inmunosupresión y son susceptibles a infecciones por microorganismos oportunistas. En las sepsis causadas por bacterias Gram negativas, las endotoxinas, constituyentes normales de la membrana, también conocidas como lipopolisacáridos (LPS), han sido consideradas como uno de los agentes principales causantes de esa inmunosupresión.\nDebido a que en nuestro laboratorio se demostró la participación de los glucocorticoides (GC) en la inmunosupresión, el objetivo de este trabajo fue evaluar la contribución de la IL-10 a la misma y su potencial relación con los GC. Por eso, ratones BALB/c wild type (WT) y deficientes en la producción de IL-10 (IL-10 KO) fueron inmunosuprimidos con LPS.\nLos resultados mostraron una alta sensibilidad de los ratones IL-10 KO al LPS probablemente debido a los niveles elevados y sostenidos en el tiempo de las principales citoquinas pro-inflamatorias asociadas a cuadros sépticos (TNF-?, IL-12 e IFN-?) así como a un mayor número de receptores para TNF-? observado en esos ratones con respecto a los WT. Los niveles de corticosterona también fueron más altos en los ratones IL-10 KO, aunque la dexametasona no tuvo un efecto protector ante un desafío letal con LPS (2LD50=200ug). Además, el estatus basal de la respuesta inmune humoral primaria -aunque no la secundaria- como así también el nivel de inmunosupresión fue similar en ambas cepas. Sin embargo, la IL-10 es crítica para el control de la producción temprana de TNF-? después del LPS y la refractariedad inducida por los GC.\nPor otra parte, nuestros resultados apoyan la tesis de la existencia de una regulación bidireccional entre los GC y la IL-10. Así, por un lado, los GC ejercen sobre la IL-10 una regulación positiva, mientras que la IL-10 sobre los GC accionaría en sentido contrario.\nFinalmente, este trabajo fue un intento de ampliar el conocimiento acerca de los mecanismos responsables de la inmunosupresión que, eventualmente, pueda ayudar a incorporar la implementación de procedimientos terapéuticos en sepsis sobre bases más racionales.
Magíster de la Universidad de Buenos Aires en Biología Molecular Médica