Modulación del metabolismo celular como blanco antitumoral en células de melanoma humano

• Autores: Arbe, María Florencia
• Año de publicación: 2022
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Blank, Viviana; Villaverde, Marcela; Roguin, Leonor; Cotignola, Javier; Lüthy, Isabel
• Materia: Melanoma; Modulación metabólica; Resistencia a BRAFi; Metformina; Modulación de la vía de las pentosas fosfato; Melanoma; Bioenergetic modulation; BRAFi resistance; Metformin; Pentose phosphate pathway modulation; Ciencias de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Aggressive melanoma is still a highly live-threatening malignancy, being BRAF mutation its most frequent oncogenic driver, followed by NRAS mutation. Since metabolic rewiring has been involved in its progression and resistance, we hypothesized that the inhibition of key metabolic pathways could be a promising therapeutic strategy. Thus, we studied the responses of eight human malignant melanoma cell lines, treated at different levels of key metabolic pathways, to address their vulnerability and to explore the behavioral relationships in terms of metabolic parameters and genetic backgrounds. We found that the order of responses was BRAFV600R?BRAFV600E>NRASQ61K. Therefore, we proposed that mutational status may not only be directly affecting the response to BRAF inhibitors (BRAFi) but also contributing to the highly metabolic plasticity of melanoma cells. In addition, the development of BRAFi resistance promoted OXPHOS dependence increasing the sensitivity to metformin. Finally, we found that the inhibition of the pentose phosphate pathway, in combination with metformin, highly decreased the viability of all melanoma cells, regardless their metabolic phenotype and their genetic background. These promising results encourage future preclinical studies to reveal its biological relevance.
Fil: Arbe, María Florencia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
El melanoma avanzado sigue siendo una neoplasia potencialmente mortal con mutaciones prevalentes en los genes BRAF y NRAS. Dado que la reprogramación metabólica ha sido involucrada tanto en la progresión maligna como en el desarrollo de resistencia a fármacos, hipotetizamos que su modulación podría ser una estrategia terapéutica para esta patología. En este sentido, nos propusimos evaluar la respuesta de ocho líneas de melanoma humano inhibiendo diferentes vías metabólicas claves para relacionar el tipo de respuesta con el fenotipo metabólico y el background genético. El orden de respuesta fue BRAFV600R?BRAFV600E> NRASQ61K. Por lo tanto, proponemos que el estado mutacional de BRAF no solo podría estar afectando directamente la respuesta a inhibidores de BRAF (BRAFi), sino también, contribuiría a la plasticidad metabólica del melanoma. Por otro lado, el desarrollo de resistencia a BRAFi promovió una mayor dependencia de la fosforilación oxidativa, incrementando la sensibilidad a metformina. Finalmente, encontramos que la inhibición de la vía de las pentosas fosfato en combinación con metformina disminuye drásticamente la viabilidad de todas las células de melanoma, independientemente de su fenotipo metabólico o su background genético. Sin duda, estos resultados alentadores incentivan la realización de estudios preclínicos en modelos animales con el fin de conocer su relevancia biológica.
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Biológicas