Caracterización comparativa del aprendizaje y la memoria en ratas añosas de genotipo salvaje y transgénicas modelo de la enfermedad de Alzheimer

Autores
Filippín, Federico Andrés
Año de publicación
2018
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis de maestría
Estado
versión aceptada
Colaborador/a o director/a de tesis
Kornisiuk, Edgar
Jerusalinsky, Diana
Feld, Mariana
Boccia, Mariano
Reggiani, Paula
Descripción
The transgenic rat model for Alzheimer disease McGill-R-Thy1 bears the transgene of human amyloid precursor protein (APP) with two familial Alzheimer?s disease (AD) mutations Swedish and Indiana. This animal model presents early hippocampal and cortical intracellular A? peptides accumulation. Homozygous animals exhibit intracellular A? oligomers from the first week of life and extracellular amyloid plaques deposit from 6 months of age. 13 months homozygous animals showed deficits in the Morris Water Maze, fear conditioning and new object recognition (NOR), whereas 3 months rats showed deficits in the new objects location (NOL). Instead, hemizygous rats present features that would correspond with an earlier step of AD when there is no amyloid plaques accumulation yet. 3 months hemizigous rats showed deficits in the water maze, while 13 months rats showed deficits in NOR and fear memory.\nMany investigations have shown that inflammation is involved in the physiopathology of AD. Retrospective and prospective clinical studies found that anti-inflammatory drugs decreased future AD risk. Furthermore, animal models of AD found a positive correlation between inflammation and A? peptide species accumulation and increase behavioral deficits.\nWe characterized cognitive features of hemizygous TG in parallel with their wild genotype littermates (WT) to discriminate putative age deficits from those due to intracellular A? oligomers. We assessed 13 month old TG and WT rats habituation to an open field (OF), performance in a step-through inhibitory avoidance (ST-IA), NOL and NOR tasks.\nTo study possible inflammation involvement in our animal model we performed immunolabeling against Iba-1 and GFAP in the CA1 region of the hippocampus to evaluate the percentage of area cover by microglia and astrocytes cells respectively. To estimate if hippocampal neurons presented signs of degeneration we used antibodies directed against NeuN, that usually located in the nucleus but it is distributed to the cytoplasm in case of cellular stress.\n6\nThere were no differences between WT and TG rats in OF total exploration parameters, showing that both were able to habituate to the environment for the ST and able to express the memory in the LT (24 h later). TG seemed to be unable to learn the ST-IA task, while WT rats performed well. Neither Wts aged rats nor TGs seemed to discriminate NOL at variance with younger animals, that were able to learn and form a memory. WT performed well in the ST and LT for NOR, while TG only showed ST memory for NOR. Unexpectedly, we found astrocyte atrophy in TG rats compared to WT rats whereas the covered area by microglia cells was similar in both animals groups. TG animals showed increased NeuN redistribution from the nucleus to the cytoplasm indicating neurodegeneration.\nIn conclusion, these degenerative changes could be consecuence of different etiologies as the A?-oligomer attacks to the sinapses and neurons or the possible astroglia atrophy decreasing neuronal and sinapses funcion. It could be also consequence of the inespecific inflammation induced by A? species, including A? oligomers. These results suggest that the observed patology in the hippocampus can directly relate tio the memory deficits, particularly in the lon term memory, both in the NOR and ST-IA.
Fil: Filippín, Federico Andrés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
El modelo de rata transgénica para la enfermedad de Alzheimer (EA) McGill-R-Thy1 contiene insertado el gen de la proteína precursora de péptidos amiloides (APP) humana, con las mutaciones Swedish e Indiana, causantes de esos tipos de EA. Este modelo presenta acumulación intracelular temprana de especies de péptidos A? en la corteza cerebral y en neuronas piramidales del hipocampo. Los animales homocigotas exhiben oligómeros A? intracelulares desde la primera semana de vida y depósitos de placas de amiloide extracelular desde los 6 meses de edad. Las ratas homocigotas de 3 meses presentaron alteración en la prueba del tanque de agua de Morris, prueba de condicionamiento al miedo y prueba de reconocimiento de nuevo objeto (NOR), mientras que las ratas de 13 meses demostraron déficits en la prueba de nueva localización de objeto (NOL). En cambio, los animales hemicigotas presentan características histológicas correspondientes a las primeras fases de la EA, cuando aún no hay placas de amiloide. En tareas como tanque de agua de Morris, los hemicigotas de 3 meses presentaron déficits, mientras que a los 13 meses presentaron déficits en la tarea de NOR y prueba de condicionamiento al miedo.\nAdemás, varias investigaciones mostraron que la inflamación está involucrada en la fisiopatología de la EA. Estudios clínicos prospectivos y retrospectivos sugirieron que las drogas antiinflamatorias disminuirían el riesgo de sufrir EA. En algunos modelos animales de EA se observó que la inflamación se correlaciona positivamente con la generación de especies de A? y con los déficits cognitivos.\nCaracterizamos las funciones cognitivas de los animales transgénicos hemicigotas (TG) así como de controles de genotipo salvaje (WT) descendientes de las mismas generaciones parentales, de manera de diferenciar los déficits posiblemente debidos al envejecimiento de aquellos atribuibles a la acumulación de A?. Evaluamos animales de 13 meses tanto TG como WT, en la habituación a un campo abierto (CA), la evitación inhibitoria de un choque eléctrico suave por el pasaje de un compartimiento a otro, en un paso (ST-IA), NOL y NOR.\nPara estudiar la posible contribución de la inflamación en este modelo de EA realizamos inmunomarcado contra Iba-1 y GFAP, analizando en la región CA1 del hipocampo el porcentaje de superficie cubierta por células de la microglía y por astrocitos. Para estimar si las neuronas hipocampales presentaban signos de degeneración usamos anticuerpos dirigidos contra NeuN, proteína que normalmente se halla en el núcleo, pero que se redistribuye al citoplasma en caso de estrés celular.\nNo hubo diferencias entre los animales WT y TG en cuanto a los parámetros de exploración del CA: ambos grupos de animales presentaron habituación al ambiente en el corto plazo y expresaron la memoria correspondiente en el largo plazo. Los animales TG parecen incapaces de aprender la tarea de ST-IA, mientras que los animales WT presentan un rendimiento adecuado. Ni los animales WT añosos ni los TG tuvieron un adecuado rendimiento en la tarea de NOL, a diferencia de animales WT jóvenes que logran aprender y formar una memoria de esa tarea. En la tarea de NOR, los animales WT tuvieron un desempeño adecuado, tanto en el corto como en el largo plazo, mientras que los animales TG solo mostraron buen rendimiento en la memoria de corto plazo, no evidenciando haber formado memoria de largo pazo. Observamos atrofia astroglial en los animales TG,\n5\nmientras que la superficie del área cubierta por células de la microglía fue similar para las ratas TG y WT. Los animales TG presentaron redistribución citoplasmática de la proteína NeuN, lo que indica neurodegeneración.\nEn conclusión:\nEstos cambios degenerativos podrían ser consecuencia de diferentes etiologías, como el ataque por A?-oligómeros sobre sinapsis y neuronas y/o la posible atrofia de la astroglia, afectando la función de neuronas y sinapsis. Podría tratarse también de una inflamación inespecífica por la secreción de moléculas inflamatorias inducidas por especies de A?, incluyendo A?-oligómeros. Estos resultados sugieren que la patología observada a nivel histológico en el hipocampo, puede estar directamente relacionada con los déficits de memoria, particularmente de largo plazo, tanto la de discriminación de objetos, como la de asociación con componentes espaciales y aversivos.
Magíster de la Universidad de Buenos Aires en Biología Molecular Médica
Materia
Rata trangénica
Alzheimer
Memoria
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/
Repositorio
Repositorio Digital Institucional de la Universidad de Buenos Aires
Institución
Universidad de Buenos Aires
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Instead, hemizygous rats present features that would correspond with an earlier step of AD when there is no amyloid plaques accumulation yet. 3 months hemizigous rats showed deficits in the water maze, while 13 months rats showed deficits in NOR and fear memory.\nMany investigations have shown that inflammation is involved in the physiopathology of AD. Retrospective and prospective clinical studies found that anti-inflammatory drugs decreased future AD risk. Furthermore, animal models of AD found a positive correlation between inflammation and A? peptide species accumulation and increase behavioral deficits.\nWe characterized cognitive features of hemizygous TG in parallel with their wild genotype littermates (WT) to discriminate putative age deficits from those due to intracellular A? oligomers. We assessed 13 month old TG and WT rats habituation to an open field (OF), performance in a step-through inhibitory avoidance (ST-IA), NOL and NOR tasks.\nTo study possible inflammation involvement in our animal model we performed immunolabeling against Iba-1 and GFAP in the CA1 region of the hippocampus to evaluate the percentage of area cover by microglia and astrocytes cells respectively. To estimate if hippocampal neurons presented signs of degeneration we used antibodies directed against NeuN, that usually located in the nucleus but it is distributed to the cytoplasm in case of cellular stress.\n6\nThere were no differences between WT and TG rats in OF total exploration parameters, showing that both were able to habituate to the environment for the ST and able to express the memory in the LT (24 h later). TG seemed to be unable to learn the ST-IA task, while WT rats performed well. Neither Wts aged rats nor TGs seemed to discriminate NOL at variance with younger animals, that were able to learn and form a memory. WT performed well in the ST and LT for NOR, while TG only showed ST memory for NOR. Unexpectedly, we found astrocyte atrophy in TG rats compared to WT rats whereas the covered area by microglia cells was similar in both animals groups. TG animals showed increased NeuN redistribution from the nucleus to the cytoplasm indicating neurodegeneration.\nIn conclusion, these degenerative changes could be consecuence of different etiologies as the A?-oligomer attacks to the sinapses and neurons or the possible astroglia atrophy decreasing neuronal and sinapses funcion. It could be also consequence of the inespecific inflammation induced by A? species, including A? oligomers. These results suggest that the observed patology in the hippocampus can directly relate tio the memory deficits, particularly in the lon term memory, both in the NOR and ST-IA.Fil: Filippín, Federico Andrés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, ArgentinaEl modelo de rata transgénica para la enfermedad de Alzheimer (EA) McGill-R-Thy1 contiene insertado el gen de la proteína precursora de péptidos amiloides (APP) humana, con las mutaciones Swedish e Indiana, causantes de esos tipos de EA. Este modelo presenta acumulación intracelular temprana de especies de péptidos A? en la corteza cerebral y en neuronas piramidales del hipocampo. Los animales homocigotas exhiben oligómeros A? intracelulares desde la primera semana de vida y depósitos de placas de amiloide extracelular desde los 6 meses de edad. Las ratas homocigotas de 3 meses presentaron alteración en la prueba del tanque de agua de Morris, prueba de condicionamiento al miedo y prueba de reconocimiento de nuevo objeto (NOR), mientras que las ratas de 13 meses demostraron déficits en la prueba de nueva localización de objeto (NOL). En cambio, los animales hemicigotas presentan características histológicas correspondientes a las primeras fases de la EA, cuando aún no hay placas de amiloide. En tareas como tanque de agua de Morris, los hemicigotas de 3 meses presentaron déficits, mientras que a los 13 meses presentaron déficits en la tarea de NOR y prueba de condicionamiento al miedo.\nAdemás, varias investigaciones mostraron que la inflamación está involucrada en la fisiopatología de la EA. Estudios clínicos prospectivos y retrospectivos sugirieron que las drogas antiinflamatorias disminuirían el riesgo de sufrir EA. En algunos modelos animales de EA se observó que la inflamación se correlaciona positivamente con la generación de especies de A? y con los déficits cognitivos.\nCaracterizamos las funciones cognitivas de los animales transgénicos hemicigotas (TG) así como de controles de genotipo salvaje (WT) descendientes de las mismas generaciones parentales, de manera de diferenciar los déficits posiblemente debidos al envejecimiento de aquellos atribuibles a la acumulación de A?. Evaluamos animales de 13 meses tanto TG como WT, en la habituación a un campo abierto (CA), la evitación inhibitoria de un choque eléctrico suave por el pasaje de un compartimiento a otro, en un paso (ST-IA), NOL y NOR.\nPara estudiar la posible contribución de la inflamación en este modelo de EA realizamos inmunomarcado contra Iba-1 y GFAP, analizando en la región CA1 del hipocampo el porcentaje de superficie cubierta por células de la microglía y por astrocitos. Para estimar si las neuronas hipocampales presentaban signos de degeneración usamos anticuerpos dirigidos contra NeuN, proteína que normalmente se halla en el núcleo, pero que se redistribuye al citoplasma en caso de estrés celular.\nNo hubo diferencias entre los animales WT y TG en cuanto a los parámetros de exploración del CA: ambos grupos de animales presentaron habituación al ambiente en el corto plazo y expresaron la memoria correspondiente en el largo plazo. Los animales TG parecen incapaces de aprender la tarea de ST-IA, mientras que los animales WT presentan un rendimiento adecuado. Ni los animales WT añosos ni los TG tuvieron un adecuado rendimiento en la tarea de NOL, a diferencia de animales WT jóvenes que logran aprender y formar una memoria de esa tarea. En la tarea de NOR, los animales WT tuvieron un desempeño adecuado, tanto en el corto como en el largo plazo, mientras que los animales TG solo mostraron buen rendimiento en la memoria de corto plazo, no evidenciando haber formado memoria de largo pazo. Observamos atrofia astroglial en los animales TG,\n5\nmientras que la superficie del área cubierta por células de la microglía fue similar para las ratas TG y WT. Los animales TG presentaron redistribución citoplasmática de la proteína NeuN, lo que indica neurodegeneración.\nEn conclusión:\nEstos cambios degenerativos podrían ser consecuencia de diferentes etiologías, como el ataque por A?-oligómeros sobre sinapsis y neuronas y/o la posible atrofia de la astroglia, afectando la función de neuronas y sinapsis. Podría tratarse también de una inflamación inespecífica por la secreción de moléculas inflamatorias inducidas por especies de A?, incluyendo A?-oligómeros. Estos resultados sugieren que la patología observada a nivel histológico en el hipocampo, puede estar directamente relacionada con los déficits de memoria, particularmente de largo plazo, tanto la de discriminación de objetos, como la de asociación con componentes espaciales y aversivos.Magíster de la Universidad de Buenos Aires en Biología Molecular MédicaUniversidad de Buenos Aires. 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Fil: Filippín, Federico Andrés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
El modelo de rata transgénica para la enfermedad de Alzheimer (EA) McGill-R-Thy1 contiene insertado el gen de la proteína precursora de péptidos amiloides (APP) humana, con las mutaciones Swedish e Indiana, causantes de esos tipos de EA. Este modelo presenta acumulación intracelular temprana de especies de péptidos A? en la corteza cerebral y en neuronas piramidales del hipocampo. Los animales homocigotas exhiben oligómeros A? intracelulares desde la primera semana de vida y depósitos de placas de amiloide extracelular desde los 6 meses de edad. Las ratas homocigotas de 3 meses presentaron alteración en la prueba del tanque de agua de Morris, prueba de condicionamiento al miedo y prueba de reconocimiento de nuevo objeto (NOR), mientras que las ratas de 13 meses demostraron déficits en la prueba de nueva localización de objeto (NOL). En cambio, los animales hemicigotas presentan características histológicas correspondientes a las primeras fases de la EA, cuando aún no hay placas de amiloide. En tareas como tanque de agua de Morris, los hemicigotas de 3 meses presentaron déficits, mientras que a los 13 meses presentaron déficits en la tarea de NOR y prueba de condicionamiento al miedo.\nAdemás, varias investigaciones mostraron que la inflamación está involucrada en la fisiopatología de la EA. Estudios clínicos prospectivos y retrospectivos sugirieron que las drogas antiinflamatorias disminuirían el riesgo de sufrir EA. En algunos modelos animales de EA se observó que la inflamación se correlaciona positivamente con la generación de especies de A? y con los déficits cognitivos.\nCaracterizamos las funciones cognitivas de los animales transgénicos hemicigotas (TG) así como de controles de genotipo salvaje (WT) descendientes de las mismas generaciones parentales, de manera de diferenciar los déficits posiblemente debidos al envejecimiento de aquellos atribuibles a la acumulación de A?. Evaluamos animales de 13 meses tanto TG como WT, en la habituación a un campo abierto (CA), la evitación inhibitoria de un choque eléctrico suave por el pasaje de un compartimiento a otro, en un paso (ST-IA), NOL y NOR.\nPara estudiar la posible contribución de la inflamación en este modelo de EA realizamos inmunomarcado contra Iba-1 y GFAP, analizando en la región CA1 del hipocampo el porcentaje de superficie cubierta por células de la microglía y por astrocitos. Para estimar si las neuronas hipocampales presentaban signos de degeneración usamos anticuerpos dirigidos contra NeuN, proteína que normalmente se halla en el núcleo, pero que se redistribuye al citoplasma en caso de estrés celular.\nNo hubo diferencias entre los animales WT y TG en cuanto a los parámetros de exploración del CA: ambos grupos de animales presentaron habituación al ambiente en el corto plazo y expresaron la memoria correspondiente en el largo plazo. Los animales TG parecen incapaces de aprender la tarea de ST-IA, mientras que los animales WT presentan un rendimiento adecuado. Ni los animales WT añosos ni los TG tuvieron un adecuado rendimiento en la tarea de NOL, a diferencia de animales WT jóvenes que logran aprender y formar una memoria de esa tarea. En la tarea de NOR, los animales WT tuvieron un desempeño adecuado, tanto en el corto como en el largo plazo, mientras que los animales TG solo mostraron buen rendimiento en la memoria de corto plazo, no evidenciando haber formado memoria de largo pazo. Observamos atrofia astroglial en los animales TG,\n5\nmientras que la superficie del área cubierta por células de la microglía fue similar para las ratas TG y WT. Los animales TG presentaron redistribución citoplasmática de la proteína NeuN, lo que indica neurodegeneración.\nEn conclusión:\nEstos cambios degenerativos podrían ser consecuencia de diferentes etiologías, como el ataque por A?-oligómeros sobre sinapsis y neuronas y/o la posible atrofia de la astroglia, afectando la función de neuronas y sinapsis. Podría tratarse también de una inflamación inespecífica por la secreción de moléculas inflamatorias inducidas por especies de A?, incluyendo A?-oligómeros. Estos resultados sugieren que la patología observada a nivel histológico en el hipocampo, puede estar directamente relacionada con los déficits de memoria, particularmente de largo plazo, tanto la de discriminación de objetos, como la de asociación con componentes espaciales y aversivos.
Magíster de la Universidad de Buenos Aires en Biología Molecular Médica
description The transgenic rat model for Alzheimer disease McGill-R-Thy1 bears the transgene of human amyloid precursor protein (APP) with two familial Alzheimer?s disease (AD) mutations Swedish and Indiana. This animal model presents early hippocampal and cortical intracellular A? peptides accumulation. Homozygous animals exhibit intracellular A? oligomers from the first week of life and extracellular amyloid plaques deposit from 6 months of age. 13 months homozygous animals showed deficits in the Morris Water Maze, fear conditioning and new object recognition (NOR), whereas 3 months rats showed deficits in the new objects location (NOL). Instead, hemizygous rats present features that would correspond with an earlier step of AD when there is no amyloid plaques accumulation yet. 3 months hemizigous rats showed deficits in the water maze, while 13 months rats showed deficits in NOR and fear memory.\nMany investigations have shown that inflammation is involved in the physiopathology of AD. Retrospective and prospective clinical studies found that anti-inflammatory drugs decreased future AD risk. Furthermore, animal models of AD found a positive correlation between inflammation and A? peptide species accumulation and increase behavioral deficits.\nWe characterized cognitive features of hemizygous TG in parallel with their wild genotype littermates (WT) to discriminate putative age deficits from those due to intracellular A? oligomers. We assessed 13 month old TG and WT rats habituation to an open field (OF), performance in a step-through inhibitory avoidance (ST-IA), NOL and NOR tasks.\nTo study possible inflammation involvement in our animal model we performed immunolabeling against Iba-1 and GFAP in the CA1 region of the hippocampus to evaluate the percentage of area cover by microglia and astrocytes cells respectively. To estimate if hippocampal neurons presented signs of degeneration we used antibodies directed against NeuN, that usually located in the nucleus but it is distributed to the cytoplasm in case of cellular stress.\n6\nThere were no differences between WT and TG rats in OF total exploration parameters, showing that both were able to habituate to the environment for the ST and able to express the memory in the LT (24 h later). TG seemed to be unable to learn the ST-IA task, while WT rats performed well. Neither Wts aged rats nor TGs seemed to discriminate NOL at variance with younger animals, that were able to learn and form a memory. WT performed well in the ST and LT for NOR, while TG only showed ST memory for NOR. Unexpectedly, we found astrocyte atrophy in TG rats compared to WT rats whereas the covered area by microglia cells was similar in both animals groups. TG animals showed increased NeuN redistribution from the nucleus to the cytoplasm indicating neurodegeneration.\nIn conclusion, these degenerative changes could be consecuence of different etiologies as the A?-oligomer attacks to the sinapses and neurons or the possible astroglia atrophy decreasing neuronal and sinapses funcion. It could be also consequence of the inespecific inflammation induced by A? species, including A? oligomers. These results suggest that the observed patology in the hippocampus can directly relate tio the memory deficits, particularly in the lon term memory, both in the NOR and ST-IA.
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