Nuevas funciones y mecanismos de acción del factor neurotrófico derivado de células gliales, GDNF; en el desarrollo del sistema nervioso

• Autores: Irala, Dolores
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Paratcha, Gustavo; Setton, Patricia; Ledda, Fernanda; Pasquini, Juana; Reines, Analía; Schinder, Alejandro
• Materia: GDNF; GFRa1; NCAM; Desarrollo hipocampal; Dendritogénesis; Espinogénesis; Sinaptogénesis
• Institución: Universidad de Buenos Aires

GDNF and its co-receptor, GFRa1, play a key role in synaptic maturation during\nnervous system development through ligand-induced cell adhesion molecule mechanism.\nThe aim of this project was to study the role of GDNF and GFRa1 in postsynaptic\nmaturation and development of hippocampal neuronal circuits. We have shown that\nGDNF/GFRa1 complex regulates dendritic growth and complexity of pyramidal neurons\nboth in vitro and in vivo. Furthermore they promote dendritic spine formation and\npostsynaptic maturation recruiting excitatory postsynaptic proteins such as Homer1 and\nNMDAR1 to the postsynaptic density. GFRa1 deficient mice show a reduction in synapse\ndensity and in different synaptic parameters in vivo regarding wild type mice. Finally, we\nhave identified NCAM-180 as the mediator of the intracellular signaling of GDNF/GFRa1\ncomplex in the postsynaptic membrane, since in the absence of this protein postsynaptic\neffects induced by GDNF and GFRa1 are lost.\nIn this thesis we have identified GDNF, GFRa1 and NCAM-180 as a molecular\ncomplex required for neural circuits development, through the regulation of dendritic tree\ngrowth, synapse formation and postsynaptic maturation.
Fil: Irala, Dolores. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina
GDNF y su co-receptor, GFRa1, cumplen un rol clave en la maduración\npresináptica durante el desarrollo del sistema nervioso a través de un mecanismo de\nadhesión trans-homofílico dependiente de ligando. El objetivo general de este proyecto\nfue estudiar el rol del GDNF y GFRa1 en la maduración postsináptica y el establecimiento\nde circuitos hipocampales. Hemos evidenciado que el complejo GDNF/GFRa1 regula el\ncrecimiento y complejidad dendrítica de neuronas piramidales tanto in vitro como in vivo.\nMás aun promueven la formación de espinas dendríticas y su maduración reclutando\nproteínas claves de las sinapsis excitatorias como Homer1 y NMDAR1 a la densidad\npostsináptica. Animales deficientes para GFRa1 presentan una reducción en la densidad\nde sinapsis in vivo así como en distintos parámetros sinápticos respecto a los animales\nsalvajes. Finalmente, identificamos a NCAM-180 como el mediador de la señalización\nintracelular del complejo GDNF-GFRa1 en la membrana postsináptica, ya que en\nausencia de esta proteína se pierden los efectos postsinápticos inducidos por GDNF y su\nreceptor GFRa1.\nEn este trabajo hemos identificado al sistema GDNF/GFRa1/NCAM-180 como\ncomplejo molecular requerido para el armado de los circuitos neuronales, a través de la\nregulación de procesos de crecimiento dendrítico, desarrollo de espinas y maduración de\nla maquinaria postsináptica.
Ciencias Biológicas
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica