Respuesta cruzada entre la actividad del receptor a glucocorticoides y la señalización del receptor H1 a histamina

• Autores: Zappia, Carlos Daniel
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Monczor, Federico; Cocca, Claudia; Liberman, Ana C.; Coso, Omar
• Materia: Glucocorticoides; Histamina; Señalización; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Histamine H1 receptor (H1R) antagonists and glucocorticoid receptor (GR) agonists are used to treat inflammatory conditions and are the targets of the greatest number of approved drugs. In many situations their ligands are co-administered, although this drug association has no clear rationale and has arisen from clinical practice. We hypothesized that H1R signaling could affect GR-mediated activity, impacting on its transcriptional outcome. Indeed, our results show a dual regulation of GR activity by the H1R: a potentiation mediated by G-protein ?? subunits and a parallel inhibitory effect mediated by G?q-PLC pathway. Activation of the H1R by its full agonists resulted in a composite potentiating effect. Intriguingly, inactivation of the G?q-PLC pathway by H1R inverse agonists resulted also in a potentiation of GR activity. Moreover, histamine and clinically relevant antihistamines synergized with the GR agonist dexamethasone to induce gene transactivation and transrepression in a gene-specific manner. Furthermore, in a murine model of asthma, the cotreatment was effective to improve the disease. Our work provides a delineation of molecular mechanisms underlying the widespread clinical association of antihistamines and GR agonists, which may contribute to future dosage optimization and reduction of well-described side effects associated with glucocorticoid administration.
Fil: Zappia, Carlos Daniel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina
El receptor a glucocorticoides (GR) y el receptor H1 a histamina (H1R) son los blancos farmacológicos con mayor número de drogas aprobadas para uso clínico. Más aun, existen numerosos cuadros de tipo inflamatorio, en los que ambas drogas son coadministradas. Dada su relevancia clínica, nos propusimos estudiar la regulación de la actividad del GR por parte de la señalización del H1R ahondando en los mecanismos moleculares de dicha interacción. Nuestros resultados muestran que la activación del H1R incrementa la actividad del GR a través un mecanismo dual, inhibitorio mediado por G?q-PLC-Rac, y estimulatorio mediado por G?? y JNK, prevaleciendo este último. Curiosamente, los antihistamínicos al inactivar al H1R, también incrementan la actividad del GR disminuyendo la actividad de la vía inhibitoria. Estos resultados fueron obtenidos utilizando sistemas de gen-reportero y midiendo la expresión de genes endógenos relacionados con los procesos inflamatorios. Además, en un modelo de asma murino, resultados preliminares muestran que dicho cotratamiento resulta eficaz para mejorar el cuadro patológico. Nuestro trabajo delinea los mecanismos moleculares subyacentes al uso clínico de ambos ligandos, lo que puede contribuir, en un futuro, a la optimización de las dosis utilizadas reduciendo los efectos adversos producidos por la administración de corticoides.
Doctor de Universidad de Buenos Aires en Farmacología