Modelo de algoritmo para la estandarización de la clasificación de variantes genéticas obtenidas por NGS según recomendaciones ACMG-AMP y Sherloc en una cohorte de pacientes pediát...

• Autores: Riera, Luisina Ayelen
• Año de publicación: 2023
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis de maestría
• Colaborador/a o director/a de tesis: Colazo, Anabella; Gosso, María Florencia; Tardino, Agostina; Exeni, Andrea; Adragna, Marta
• Materia: NGS; Exoma; ACMG-AMP; Sherloc; Enfermedad renal; Ciencias de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Whole exome analysis by NGS has become a frequent request as a guide for decision making on prevention, diagnosis and/or treatment of pathologies with suspected genetic origin, in addition to providing family counseling. Given the great complexity of variant analysis and its classification, revisions and publications with the intention of standardizing it are continuous. We chose a cohort of 10 pediatric patients with different renal pathologies with high suspicion of genetic etiology. Their analysis was performed based on the international variant classification guideline performed by the ACMG-AMP (Richards et al., 2015) and on the Sherloc guideline (Nykamp et al., 2017), in order to compare both their approaches and results as well. In 70% of the cases it was possible to identify variants associated with the phenotype of the patients, which were classified as pathogenic, likely pathogenic and variants associated with risk factors for the development of renal pathology. Based on the results obtained, it was possible to describe an algorithm for variant analysis on the basis of based on the ACMG-AMP and Sherloc rules that would unify criteria and be applicable to other types of variants that are not covered by these rules. We also demonstrated the need for interdisciplinary work, the importance of whole exome kit sequencing, and, last but not least, we proved that although automated analysis platforms, although they reduce and smooth the path to identification of clinically significant variants, the intervention of experts in the field is still essential to provide reports that integrate the particular evidence of each case.
Fil: Riera, Luisina Ayelen. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
El análisis de exoma completo por NGS se ha convertido en una solicitud frecuente como guía para la toma de decisiones sobre la prevención, el diagnóstico y/o el tratamiento de patologías con sospecha de origen genético, además de brindar asesoramiento familiar. Dada la gran complejidad del análisis de variantes y su clasificación, resultan permanentes las revisiones y publicaciones con intenciones de estandarizarlo. Elegimos una cohorte de 10 pacientes pediátricos con distintas patologías renales con alta sospecha de etiología genética. Su análisis se realizó en base a la guía internacional de clasificación de variantes realizada por el ACMG-AMP (Richards et al., 2015) y en la guía Sherloc (Nykamp et al., 2017), con el fin de comparar también sus enfoques y resultados. En el 70% de los casos se pudieron identificar variantes asociadas al fenotipo de los pacientes, clasificadas como patogénicas, probablemente patogénicas y variantes asociadas a factores de riesgo para el desarrollo de patología renal. En este trabajo fue posible describir un algoritmo para el análisis de variantes basado en las reglas ACMG-AMP y Sherloc, que unificara criterios y fuera aplicable a otros tipos de variantes que no están contempladas por estas reglas. También demostramos la necesidad del trabajo interdisciplinario; la importancia de la secuenciación con kit de exoma completo; y, finalmente, pero no menos importante, que las plataformas automatizadas de análisis, si bien reducen y allanan el camino de identificación de variantes de significancia clínica, sigue siendo imprescindible la intervención de profesionales expertos en la materia para ofrecer reportes que integren la evidencia particular de cada caso.
Magíster de la Universidad de Buenos Aires en Biología Molecular Médica