Dinámica molecular y consolidación estructural de la frataxina humana

• Autores: Faraj, Santiago Enrique
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Delfino, José María; Santos, Javier; Fernández, Marisa; Nadra, Alejandro; Franchini, Gisela
• Materia: Frataxina; Plegado Proteíco; Estabilidad Termodinámica; Dinámica Molecular; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Fil: Faraj, Santiago Enrique. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina
La familia Frataxina está compuesta por un conjunto de proteínas pequeñas de tipo a/ß. El primer representante descripto de esta familia fue la frataxina humana, descubierta debido a que el gen que la codifica se encuentra alterado en personas afectadas con ataxia de Friedreich, una enfermedad caracterizada por el deterioro neurológico y el desarrollo de miocardiopatía.\nDesde entonces se han descripto homólogos en muchas especies de bacterias y eucariotas.\nLa actividad biológica de las proteínas depende de su estructura tridimiensional, codificada en la secuencia de aminoácidos. Entendemos a la estructura como un conjunto dinámico de conformaciones que pueden estabilizarse mediante cambios sutiles en el entorno, o por interacción con otras proteínas o con moduladores alostéricos. Existe un gran consenso sobre la existencia de relaciones entre la movilidad interna, la estabilidad y la función biológica. Se conocen muchos ejemplos que ponen de manifiesto la importancia de la flexibilidad estructural, el desplegado local y la presencia de estados intermediarios en diferentes procesos biológicos, en especial aquellos que involucran interacciones de tipo proteína-ligando y proteína-proteína.\nEn este trabajo abordamos el estudio general de los mecanismos de plegado y las relaciones entre la estabilidad termodinámica y la flexibilidad, que determinan la dinámica y el grado de heterogeneidad del conjunto de conformaciones del estado nativo de la Frataxina humana. Nos focalizamos en definir qué rol juega la región C-terminal sobre dichos determinantes estructurales, y en identificar posibles correlaciones entre alteraciones de la movilidad de distintas regiones de la cadena polipeptídica y cambios en las estabilidades locales y globales.\nAdemás, examinamos las bases moleculares del proceso de multimerización, mediado por la región N-terminal del precursor de la proteína. En conjunto, los resultados que presentamos en esta tesis representan un aporte a la comprensión de las bases moleculares de la consolidación estructural y la dinámica del fold Frataxina.
Ciencias Bioquímicas
Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica