Misregulation effect of a novel allelic variant in the Z promoter region found in cis with the CYP21A2 p.P482S mutation: implications for 21-hydroxylase deficiency

Autores
Fernández, Cecilia Soledad; Bruque, Carlos David; Taboas, Melisa Ivana; Buzzalino, Noemí Delia; Espeche, Lucia Daniela; Pasqualini, Titania; Charreau, Eduardo Hernan; Alba, Liliana G.; Ghiringhelli, Pablo Daniel; Dain, Liliana Beatriz
Año de publicación
2015
Idioma
inglés
Tipo de recurso
artículo
Estado
versión publicada
Descripción
Purpose: To search for the presence of genetic variants in a distal regulatory region (Z promoter) of the CYP21A2 gene in patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Methods: Screening of the 10 most frequent pseudogene-derived mutations followed by direct sequencing of the entire coding sequence, the proximal promoter and a distal regulatory region in DNAsamples from patients with at least one non-determined allele. The putative pathogenic implication of a novel variant found in a distal regulatory region was assessed by in silico analyses and in vitrotranscriptional activity measurement of the mutant. Results: Three non-classical patients presented a novel genetic variant -g.15626A>G- within the Z promoter regulatory region. In all the patients, the novel variant was found in cis with the mild, less frequent, p.P482S mutation located in the exon 10 of the CYP21A2 gene. Topological analyses showed differences in the curvature and bendability of the DNA region bearing the novel variant. By performing functional studies, a significantly decreased activity of a reporter gene placed downstream from the regulatory region was found by the G transition. Conclusions: Our results may suggest that the activity of an allele bearing the p.P482S mutation may be influenced by the misregulated CYP21A2 transcriptional activity exerted by the Z promoter A>G variation.
Fil: Fernández, Cecilia Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina
Fil: Bruque, Carlos David. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina
Fil: Taboas, Melisa Ivana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; Argentina
Fil: Buzzalino, Noemí Delia. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina
Fil: Espeche, Lucia Daniela. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina
Fil: Pasqualini, Titania. Hospital Italiano. Departamento de Pediatria; Argentina
Fil: Charreau, Eduardo Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
Fil: Alba, Liliana G.. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina
Fil: Ghiringhelli, Pablo Daniel. Universidad Nacional de Quilmes. Departamento de Ciencia y Tecnología. Laboratorio de Ingeniería Genética y Biología Molecular y Celular. Área Virus de Insectos; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Fil: Dain, Liliana Beatriz. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
Materia
21-HYDROXYLASE DEFICIENCY
MOLECULAR GENETICS
Z PROMOTER NOVEL VARIANT
MISREGULATION TRANSCRIPTIONAL ACTIVITY
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
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Repositorio
CONICET Digital (CONICET)
Institución
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
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Methods: Screening of the 10 most frequent pseudogene-derived mutations followed by direct sequencing of the entire coding sequence, the proximal promoter and a distal regulatory region in DNAsamples from patients with at least one non-determined allele. The putative pathogenic implication of a novel variant found in a distal regulatory region was assessed by in silico analyses and in vitrotranscriptional activity measurement of the mutant. Results: Three non-classical patients presented a novel genetic variant -g.15626A>G- within the Z promoter regulatory region. In all the patients, the novel variant was found in cis with the mild, less frequent, p.P482S mutation located in the exon 10 of the CYP21A2 gene. Topological analyses showed differences in the curvature and bendability of the DNA region bearing the novel variant. By performing functional studies, a significantly decreased activity of a reporter gene placed downstream from the regulatory region was found by the G transition. 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Fil: Fernández, Cecilia Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina
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