Charge Density as a Molecular Descriptor to Unravel Structure-Activity Relationships of Cruzain Inhibitors

Autores
Luchi, Adriano Martín; Ramirez, Angel Eduardo; Bogado, María Lucrecia; Angelina, Emilio Luis; Peruchena, Nelida Maria
Año de publicación
2018
Idioma
inglés
Tipo de recurso
documento de conferencia
Estado
versión publicada
Descripción
Chagas disease is endemic to South and Central America caused by the parasite Tripanosoma cruzi. Actually just two drugs like nifurtimox and benznidazole are available, however they are highly toxic and drug resistance has been reported. Cruzain (Cz), the major cysteine protease of T. cruzi, is one attractive drug target; since, it is required for all the major proteolytic activities of the parasite life circle. Cysteine protease inhibitors containing a vinyl sulfone warhead can exhibit good selectivity and a favorable in vivo safety profile despite the irreversible nature of inhibition. K-777, a vinyl sulfone inhibitor of Cz has shown to be safe and efficacious in animal models of acute and chronic Chagas disease but the project was stopped due to tolerability issues at low dose in primates and dogs.Jaishankar et al. synthesized and determined the inhibition constant of a series of vinyl sulfone ana-logs closely related to K-777 with substitutions at P2 and P3. Unfortunately, 3-D structures of these complexes are not available yet. However, there are several solved structures of Cz complexed with vinyl sulfone analogs available in the PDB. Moreover, all these irreversible inhibitors mimic the well known binding mode of classical substrate-like peptidic inhibitors. This structural information allowed us to make a reasonably good initial guess of the binding mode of these K-777 analogues at the Cz active site. Complexes were then subjected to MD simulations. Reduced model systems comprising inhibitor and residues from the Cz binding pocket were constructed from the MD simu-lation. Charge density topological analysis based in QTAIM was performed on these reduced models to evaluate the inhibitor/Cz interactions. By carefully inspecting the electron density values at the interactions bond critical points, we found out what are the key interactions that explain the activity differences (Ki values) among K-777 analogues.
Fil: Luchi, Adriano Martín. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. Departamento de Química. Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; Argentina
Fil: Ramirez, Angel Eduardo. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. Departamento de Química. Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades; Argentina
Fil: Bogado, María Lucrecia. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. Departamento de Química. Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; Argentina
Fil: Angelina, Emilio Luis. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. Departamento de Química. Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; Argentina
Fil: Peruchena, Nelida Maria. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. Departamento de Química. Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; Argentina
LXII Sociedad Argentina de Investigación Clínica; LIII Sociedad Argentina de Investigación Bioquímica y Biología Molecular; LXV Sociedad Argentina de Inmunología, Sociedad Argentina de Andrología; XLVI Sociedad Argentina de Biofísica; XIX Sociedad Argentina de Biología; XLIX Sociedad Argentina de Farmacología Experimental, Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Fisiología; Reunión de la Sociedad Argentina de Hematología y XXIX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología
Buenos Aires
Argentina
Sociedad Argentina de Investigación Clínica
Asociación Argentina de Farmacología Experimental
Sociedad Argentina de Biología
Sociedad Argentina de Protozoología
Asociación Argentina de Nanomedicinas
Asociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de Laboratorio
Materia
QTAIM
MD
K-777
Cruzipain
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
Repositorio
CONICET Digital (CONICET)
Institución
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
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Reduced model systems comprising inhibitor and residues from the Cz binding pocket were constructed from the MD simu-lation. Charge density topological analysis based in QTAIM was performed on these reduced models to evaluate the inhibitor/Cz interactions. By carefully inspecting the electron density values at the interactions bond critical points, we found out what are the key interactions that explain the activity differences (Ki values) among K-777 analogues.Fil: Luchi, Adriano Martín. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. Departamento de Química. Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; ArgentinaFil: Ramirez, Angel Eduardo. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. Departamento de Química. Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades; ArgentinaFil: Bogado, María Lucrecia. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. Departamento de Química. Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; ArgentinaFil: Angelina, Emilio Luis. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. Departamento de Química. Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; ArgentinaFil: Peruchena, Nelida Maria. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. Departamento de Química. Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; ArgentinaLXII Sociedad Argentina de Investigación Clínica; LIII Sociedad Argentina de Investigación Bioquímica y Biología Molecular; LXV Sociedad Argentina de Inmunología, Sociedad Argentina de Andrología; XLVI Sociedad Argentina de Biofísica; XIX Sociedad Argentina de Biología; XLIX Sociedad Argentina de Farmacología Experimental, Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Fisiología; Reunión de la Sociedad Argentina de Hematología y XXIX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de ProtozoologíaBuenos AiresArgentinaSociedad Argentina de Investigación ClínicaAsociación Argentina de Farmacología ExperimentalSociedad Argentina de BiologíaSociedad Argentina de ProtozoologíaAsociación Argentina de NanomedicinasAsociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de LaboratorioFundación Revista Medicina2018info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/conferenceObjectReuniónJournalhttp://purl.org/coar/resource_type/c_5794info:ar-repo/semantics/documentoDeConferenciaapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/11336/181036Charge Density as a Molecular Descriptor to Unravel Structure-Activity Relationships of Cruzain Inhibitors; LXII Sociedad Argentina de Investigación Clínica; LIII Sociedad Argentina de Investigación Bioquímica y Biología Molecular; LXV Sociedad Argentina de Inmunología, Sociedad Argentina de Andrología; XLVI Sociedad Argentina de Biofísica; XIX Sociedad Argentina de Biología; XLIX Sociedad Argentina de Farmacología Experimental, Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Fisiología; Reunión de la Sociedad Argentina de Hematología y XXIX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; Buenos Aires; Argentina; 2017; 569-5690025-76801669-9106CONICET DigitalCONICETenginfo:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://saib.org.ar/sites/default/files/BIOCELL-SAIB-2017.pdfNacionalinfo:eu-repo/semantics/openAccesshttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/reponame:CONICET Digital (CONICET)instname:Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas2025-09-03T10:10:02Zoai:ri.conicet.gov.ar:11336/181036instacron:CONICETInstitucionalhttp://ri.conicet.gov.ar/Organismo científico-tecnológicoNo correspondehttp://ri.conicet.gov.ar/oai/requestdasensio@conicet.gov.ar; lcarlino@conicet.gov.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:34982025-09-03 10:10:02.404CONICET Digital (CONICET) - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicasfalse
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Fil: Luchi, Adriano Martín. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. Departamento de Química. Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; Argentina
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Fil: Peruchena, Nelida Maria. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. Departamento de Química. Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Nordeste. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas Naturales y Agrimensura. Instituto de Química Básica y Aplicada del Nordeste Argentino; Argentina
LXII Sociedad Argentina de Investigación Clínica; LIII Sociedad Argentina de Investigación Bioquímica y Biología Molecular; LXV Sociedad Argentina de Inmunología, Sociedad Argentina de Andrología; XLVI Sociedad Argentina de Biofísica; XIX Sociedad Argentina de Biología; XLIX Sociedad Argentina de Farmacología Experimental, Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Fisiología; Reunión de la Sociedad Argentina de Hematología y XXIX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología
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