Neuroprotective Effects of a Novel Demeclocycline Derivative Lacking Antibiotic Activity: From a Hit to a Promising Lead Compound

Autores
Tomas Grau, Rodrigo Hernán; González Lizárraga, Florencia; Ploper, Diego; Avila, Cesar Luis; Socias, Sergio Benjamin; Besnault, Pierre; Tourville, Aurore; Mella, Rosa M.; Villacé, Patricia; Salado, Clarisa; Rose, Clémence; Seon Méniel, Blandine; Brunel, JeanMichel; Ferrié, Laurent; Raisman Vozari, Rita; Michel, Patrick P.; Figadère, Bruno; Chehin, Rosana Nieves
Año de publicación
2022
Idioma
inglés
Tipo de recurso
artículo
Estado
versión publicada
Descripción
The antibiotic tetracycline demeclocycline (DMC) was recently reported to rescue α-synuclein (α-Syn) fibril-induced pathology. However, the antimicrobial activity of DMC precludes its potential use in long-term neuroprotective treatments. Here, we synthesized a doubly reduced DMC (DDMC) derivative with residual antibiotic activity and improved neuroprotective effects. The molecule was obtained by removal the dimethylamino substituent at position 4 and the reduction of the hydroxyl group at position 12a on ring A of DMC. The modifications strongly diminished its antibiotic activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria. Moreover, this compound preserved the low toxicity of DMC in dopaminergic cell lines while improving its ability to interfere with α-Syn amyloid-like aggregation, showing the highest effectiveness of all tetracyclines tested. Likewise, DDMC demonstrated the ability to reduce seeding induced by the exogenous addition of α-Syn preformed fibrils (α-SynPFF) in biophysical assays and in a SH-SY5Y-α-Syn-tRFP cell model. In addition, DDMC rendered α-SynPFF less inflammogenic. Our results suggest that DDMC may be a promising drug candidate for hit-to-lead development and preclinical studies in Parkinson’s disease and other synucleinopathies.
Fil: Tomas Grau, Rodrigo Hernán. Universidad Nacional de Tucuman. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Gobierno de la Provincia de Tucuman. Ministerio de Salud. Sistema Provincial de Salud. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet Noa Sur. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario.; Argentina
Fil: González Lizárraga, Florencia. Universidad Nacional de Tucuman. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Gobierno de la Provincia de Tucuman. Ministerio de Salud. Sistema Provincial de Salud. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet Noa Sur. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario.; Argentina
Fil: Ploper, Diego. Universidad Nacional de Tucuman. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Gobierno de la Provincia de Tucuman. Ministerio de Salud. Sistema Provincial de Salud. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet Noa Sur. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario.; Argentina
Fil: Avila, Cesar Luis. Universidad Nacional de Tucuman. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Gobierno de la Provincia de Tucuman. Ministerio de Salud. Sistema Provincial de Salud. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet Noa Sur. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario.; Argentina
Fil: Socias, Sergio Benjamin. Universidad Nacional de Tucuman. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Gobierno de la Provincia de Tucuman. Ministerio de Salud. Sistema Provincial de Salud. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet Noa Sur. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario.; Argentina
Fil: Besnault, Pierre. Sorbonne University; Francia
Fil: Tourville, Aurore. Sorbonne University; Francia
Fil: Mella, Rosa M.. No especifíca;
Fil: Villacé, Patricia. No especifíca;
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Fil: Brunel, JeanMichel. Inserm; Francia
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Fil: Raisman Vozari, Rita. Sorbonne University; Francia
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Fil: Chehin, Rosana Nieves. Universidad Nacional de Tucuman. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Gobierno de la Provincia de Tucuman. Ministerio de Salud. Sistema Provincial de Salud. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet Noa Sur. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario.; Argentina
Materia
NEUROPROTECTION
NOVEL TETRACYCLINE
PARKINSON’S DISEASE
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
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Repositorio
CONICET Digital (CONICET)
Institución
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
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The molecule was obtained by removal the dimethylamino substituent at position 4 and the reduction of the hydroxyl group at position 12a on ring A of DMC. The modifications strongly diminished its antibiotic activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria. Moreover, this compound preserved the low toxicity of DMC in dopaminergic cell lines while improving its ability to interfere with α-Syn amyloid-like aggregation, showing the highest effectiveness of all tetracyclines tested. Likewise, DDMC demonstrated the ability to reduce seeding induced by the exogenous addition of α-Syn preformed fibrils (α-SynPFF) in biophysical assays and in a SH-SY5Y-α-Syn-tRFP cell model. In addition, DDMC rendered α-SynPFF less inflammogenic. Our results suggest that DDMC may be a promising drug candidate for hit-to-lead development and preclinical studies in Parkinson’s disease and other synucleinopathies.Fil: Tomas Grau, Rodrigo Hernán. Universidad Nacional de Tucuman. 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Fil: Tomas Grau, Rodrigo Hernán. Universidad Nacional de Tucuman. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Gobierno de la Provincia de Tucuman. Ministerio de Salud. Sistema Provincial de Salud. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet Noa Sur. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario.; Argentina
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Fil: Ploper, Diego. Universidad Nacional de Tucuman. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Gobierno de la Provincia de Tucuman. Ministerio de Salud. Sistema Provincial de Salud. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet Noa Sur. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario.; Argentina
Fil: Avila, Cesar Luis. Universidad Nacional de Tucuman. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Gobierno de la Provincia de Tucuman. Ministerio de Salud. Sistema Provincial de Salud. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet Noa Sur. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario.; Argentina
Fil: Socias, Sergio Benjamin. Universidad Nacional de Tucuman. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Gobierno de la Provincia de Tucuman. Ministerio de Salud. Sistema Provincial de Salud. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario. - Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet Noa Sur. Instituto de Investigaciones En Medicina Molecular y Celular Aplicada del Bicentenario.; Argentina
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