Identification of a CIP4 PKA phosphorylation site involved in the regulation of cancer cell invasiveness and metastasis

Autores
Tonucci, Facundo Mauro; Almada, Evangelina; Borini Etichetti, Carla Maria; Pariani, Alejandro Pedro; Hidalgo, Florencia; Rico, Maria Jose; Girardini Brovelli, Javier Enrique; Favre, Cristian; Goldenring, James R.; Menacho Márquez, Mauricio Ariel; Larocca, Maria Cecilia
Año de publicación
2019
Idioma
inglés
Tipo de recurso
artículo
Estado
versión publicada
Descripción
CDC42 interacting protein 4 (CIP4) is a CDC42 effector that coordinates membrane deformation and actin polymerization. The correlation of CIP4 overexpression with metastatic capacity has been characterized in several types of cancer. However, little information exists on how CIP4 function is regulated. CIP4 interacts with A-kinase (PKA) anchoring protein 350 (AKAP350) and CIP4 is also a PKA substrate. Here, we identified CIP4 T225 as the major CIP4 PKA phosphorylation site. In vitro and in vivo experiments using hepatocellular carcinoma (HCC) and breast cancer cells showed that expression of a CIP4(T225E) phosphomimetic mutant increased cancer cell metastatic capacity and that, conversely, expression of a CIP4(T225A) non-phosphorylatable mutant reduced invasive properties. PKA inhibition decreased to CIP4(T225A) cell-levels control but not CIP4(T225E) cell migratory and invasive efficiency. Concomitantly, our studies indicate that CIP4 T225 phosphorylation promotes the formation of functional invadopodia and enhances CIP4 localization at these structures. Our findings further provide mechanistic data indicating that CIP4 T225 phosphorylation facilitates CIP4 interaction with CDC42. Altogether this study identifies a signaling pathway that involves CIP4 phosphorylation by PKA during the acquisition of a metastatic phenotype in cancer cells.
Fil: Tonucci, Facundo Mauro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
Fil: Almada, Evangelina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
Fil: Borini Etichetti, Carla Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
Fil: Pariani, Alejandro Pedro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
Fil: Hidalgo, Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
Fil: Rico, Maria Jose. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Medicas. Instituto de Genetica Experimental; Argentina
Fil: Girardini Brovelli, Javier Enrique. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; Argentina
Fil: Favre, Cristian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
Fil: Goldenring, James R.. Vanderbilt University; Estados Unidos
Fil: Menacho Márquez, Mauricio Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario; Argentina
Fil: Larocca, Maria Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario; Argentina
Materia
AKAP350
AKAP450
CDC42
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INVADOPODIA
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
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Repositorio
CONICET Digital (CONICET)
Institución
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Here, we identified CIP4 T225 as the major CIP4 PKA phosphorylation site. In vitro and in vivo experiments using hepatocellular carcinoma (HCC) and breast cancer cells showed that expression of a CIP4(T225E) phosphomimetic mutant increased cancer cell metastatic capacity and that, conversely, expression of a CIP4(T225A) non-phosphorylatable mutant reduced invasive properties. PKA inhibition decreased to CIP4(T225A) cell-levels control but not CIP4(T225E) cell migratory and invasive efficiency. Concomitantly, our studies indicate that CIP4 T225 phosphorylation promotes the formation of functional invadopodia and enhances CIP4 localization at these structures. Our findings further provide mechanistic data indicating that CIP4 T225 phosphorylation facilitates CIP4 interaction with CDC42. Altogether this study identifies a signaling pathway that involves CIP4 phosphorylation by PKA during the acquisition of a metastatic phenotype in cancer cells.Fil: Tonucci, Facundo Mauro. 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Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; ArgentinaFil: Favre, Cristian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Goldenring, James R.. Vanderbilt University; Estados UnidosFil: Menacho Márquez, Mauricio Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario; ArgentinaFil: Larocca, Maria Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. 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Instituto de Investigaciones para el Descubrimiento de Fármacos de Rosario; ArgentinaElsevier Ireland2019-10info:eu-repo/semantics/articleinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_6501info:ar-repo/semantics/articuloapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/11336/120620Tonucci, Facundo Mauro; Almada, Evangelina; Borini Etichetti, Carla Maria; Pariani, Alejandro Pedro; Hidalgo, Florencia; et al.; Identification of a CIP4 PKA phosphorylation site involved in the regulation of cancer cell invasiveness and metastasis; Elsevier Ireland; Cancer Letters; 461; 10-2019; 65-770304-3835CONICET DigitalCONICETenginfo:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383519304021info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/10.1016/j.canlet.2019.07.006info:eu-repo/semantics/openAccesshttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/reponame:CONICET Digital (CONICET)instname:Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas2025-09-03T09:53:24Zoai:ri.conicet.gov.ar:11336/120620instacron:CONICETInstitucionalhttp://ri.conicet.gov.ar/Organismo científico-tecnológicoNo correspondehttp://ri.conicet.gov.ar/oai/requestdasensio@conicet.gov.ar; lcarlino@conicet.gov.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:34982025-09-03 09:53:25.091CONICET Digital (CONICET) - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicasfalse
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