Expanding spectrum, intrafamilial diversity, and therapeutic challenges from 15 patients with heterozygous CARD11-associated diseases: A single center experience
- Autores
- Urdinez, Luciano; Erra, Lorenzo; Palma, Alejandro Martín; Mercogliano, María Florencia; Fernández, Julieta Belén; Prieto, Emma; Goris, Verónica; Bernasconi, Andrea Raquel; Sanz, Marianela; Villa, Mariana Natalia; Bouzo, Carolina; Caputi, Lucía; Quesada, Belén; Solís, Daniel; Aguirre Bruzzo, Anabel; Katsicas, Maria Martha; Galluzzo, Laura; Weyersberg, Christian; Bocian, Marcela; Bujan, Maria Marta; Oleastro Matías; Almejún, María Belén; Danielian, Silvia
- Año de publicación
- 2022
- Idioma
- inglés
- Tipo de recurso
- artículo
- Estado
- versión publicada
- Descripción
- CARD11-associated diseases are monogenic inborn errors of immunity involving immunodeficiency, predisposition to malignancy and immune dysregulation such as lymphoproliferation, inflammation, atopic and autoimmune manifestations. Defects in CARD11 can present as mutations that confer a complete or a partial loss of function (LOF) or contrarily, a gain of function (GOF) of the affected gene product. We report clinical characteristics, immunophenotypes and genotypes of 15 patients from our center presenting with CARD11-associated diseases. Index cases are pediatric patients followed in our immunology division who had access to next generation sequencing studies. Variant significance was defined by functional analysis in cultured cells transfected with a wild type and/or with mutated hCARD11 constructs. Cytoplasmic aggregation of CARD11 products was evaluated by immunofluorescence. Nine index patients with 9 unique heterozygous CARD11 variants were identified. At the time of the identification, 7 variants previously unreported required functional validation. Altogether, four variants showed a GOF effect as well a spontaneous aggregation in the cytoplasm, leading to B cell expansion with NF-κB and T cell anergy (BENTA) diagnosis. Additional four variants showing a LOF activity were considered as causative of CARD11-associated atopy with dominant interference of NF-kB signaling (CADINS). The remaining variant exhibited a neutral functional assay excluding its carrier from further analysis. Family segregation studies expanded to 15 individuals the number of patients presenting CARD11-associated disease. A thorough clinical, immunophenotypical, and therapeutic management evaluation was performed on these patients (5 BENTA and 10 CADINS). A remarkable variability of disease expression was clearly noted among BENTA as well as in CADINS patients, even within multiplex families. Identification of novel CARD11 variants required functional studies to validate their pathogenic activity. In our cohort BENTA phenotype exhibited a more severe and expanded clinical spectrum than previously reported, e.g., severe hematological and extra hematological autoimmunity and 3 fatal outcomes. The growing number of patients with dysmorphic facial features strengthen the inclusion of extra-immune characteristics as part of the CADINS spectrum. CARD11-associated diseases represent a challenging group of disorders from the diagnostic and therapeutic standpoint, especially BENTA cases that can undergo a more severe progression than previously described.
Fil: Urdinez, Luciano. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina
Fil: Erra, Lorenzo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Fil: Palma, Alejandro Martín. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina
Fil: Mercogliano, María Florencia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; Argentina
Fil: Fernández, Julieta Belén. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; Argentina
Fil: Prieto, Emma. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatria "juan P.garrahan". Laboratorio de Biología Molecular y Cultivo Celular; Argentina
Fil: Goris, Verónica. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatria "juan P.garrahan". Laboratorio de Biología Molecular y Cultivo Celular; Argentina
Fil: Bernasconi, Andrea Raquel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina
Fil: Sanz, Marianela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina
Fil: Villa, Mariana Natalia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina
Fil: Bouzo, Carolina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina
Fil: Caputi, Lucía. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina
Fil: Quesada, Belén. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina
Fil: Solís, Daniel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatria "juan P.garrahan". Laboratorio de Biología Molecular y Cultivo Celular; Argentina
Fil: Aguirre Bruzzo, Anabel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina
Fil: Katsicas, Maria Martha. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina
Fil: Galluzzo, Laura. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina
Fil: Weyersberg, Christian. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina
Fil: Bocian, Marcela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina
Fil: Bujan, Maria Marta. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina
Fil: Oleastro Matías. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina
Fil: Almejún, María Belén. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; Argentina
Fil: Danielian, Silvia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatria "juan P.garrahan". Laboratorio de Biología Molecular y Cultivo Celular; Argentina - Materia
-
Immunodeficiency
CARD11
Inborn Errors of Immunity - Nivel de accesibilidad
- acceso abierto
- Condiciones de uso
- https://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar/
- Repositorio
.jpg)
- Institución
- Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- OAI Identificador
- oai:ri.conicet.gov.ar:11336/221904
Ver los metadatos del registro completo
| id |
CONICETDig_4f8d1b0fa3b96ea838746c7d87556a29 |
|---|---|
| oai_identifier_str |
oai:ri.conicet.gov.ar:11336/221904 |
| network_acronym_str |
CONICETDig |
| repository_id_str |
3498 |
| network_name_str |
CONICET Digital (CONICET) |
| spelling |
Expanding spectrum, intrafamilial diversity, and therapeutic challenges from 15 patients with heterozygous CARD11-associated diseases: A single center experienceUrdinez, LucianoErra, LorenzoPalma, Alejandro MartínMercogliano, María FlorenciaFernández, Julieta BelénPrieto, EmmaGoris, VerónicaBernasconi, Andrea RaquelSanz, MarianelaVilla, Mariana NataliaBouzo, CarolinaCaputi, LucíaQuesada, BelénSolís, DanielAguirre Bruzzo, AnabelKatsicas, Maria MarthaGalluzzo, LauraWeyersberg, ChristianBocian, MarcelaBujan, Maria MartaOleastro MatíasAlmejún, María BelénDanielian, SilviaImmunodeficiencyCARD11Inborn Errors of Immunityhttps://purl.org/becyt/ford/3.1https://purl.org/becyt/ford/3CARD11-associated diseases are monogenic inborn errors of immunity involving immunodeficiency, predisposition to malignancy and immune dysregulation such as lymphoproliferation, inflammation, atopic and autoimmune manifestations. Defects in CARD11 can present as mutations that confer a complete or a partial loss of function (LOF) or contrarily, a gain of function (GOF) of the affected gene product. We report clinical characteristics, immunophenotypes and genotypes of 15 patients from our center presenting with CARD11-associated diseases. Index cases are pediatric patients followed in our immunology division who had access to next generation sequencing studies. Variant significance was defined by functional analysis in cultured cells transfected with a wild type and/or with mutated hCARD11 constructs. Cytoplasmic aggregation of CARD11 products was evaluated by immunofluorescence. Nine index patients with 9 unique heterozygous CARD11 variants were identified. At the time of the identification, 7 variants previously unreported required functional validation. Altogether, four variants showed a GOF effect as well a spontaneous aggregation in the cytoplasm, leading to B cell expansion with NF-κB and T cell anergy (BENTA) diagnosis. Additional four variants showing a LOF activity were considered as causative of CARD11-associated atopy with dominant interference of NF-kB signaling (CADINS). The remaining variant exhibited a neutral functional assay excluding its carrier from further analysis. Family segregation studies expanded to 15 individuals the number of patients presenting CARD11-associated disease. A thorough clinical, immunophenotypical, and therapeutic management evaluation was performed on these patients (5 BENTA and 10 CADINS). A remarkable variability of disease expression was clearly noted among BENTA as well as in CADINS patients, even within multiplex families. Identification of novel CARD11 variants required functional studies to validate their pathogenic activity. In our cohort BENTA phenotype exhibited a more severe and expanded clinical spectrum than previously reported, e.g., severe hematological and extra hematological autoimmunity and 3 fatal outcomes. The growing number of patients with dysmorphic facial features strengthen the inclusion of extra-immune characteristics as part of the CADINS spectrum. CARD11-associated diseases represent a challenging group of disorders from the diagnostic and therapeutic standpoint, especially BENTA cases that can undergo a more severe progression than previously described.Fil: Urdinez, Luciano. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; ArgentinaFil: Erra, Lorenzo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Palma, Alejandro Martín. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; ArgentinaFil: Mercogliano, María Florencia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; ArgentinaFil: Fernández, Julieta Belén. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; ArgentinaFil: Prieto, Emma. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatria "juan P.garrahan". Laboratorio de Biología Molecular y Cultivo Celular; ArgentinaFil: Goris, Verónica. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatria "juan P.garrahan". Laboratorio de Biología Molecular y Cultivo Celular; ArgentinaFil: Bernasconi, Andrea Raquel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; ArgentinaFil: Sanz, Marianela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; ArgentinaFil: Villa, Mariana Natalia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; ArgentinaFil: Bouzo, Carolina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; ArgentinaFil: Caputi, Lucía. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; ArgentinaFil: Quesada, Belén. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; ArgentinaFil: Solís, Daniel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatria "juan P.garrahan". Laboratorio de Biología Molecular y Cultivo Celular; ArgentinaFil: Aguirre Bruzzo, Anabel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; ArgentinaFil: Katsicas, Maria Martha. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; ArgentinaFil: Galluzzo, Laura. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; ArgentinaFil: Weyersberg, Christian. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; ArgentinaFil: Bocian, Marcela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; ArgentinaFil: Bujan, Maria Marta. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; ArgentinaFil: Oleastro Matías. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; ArgentinaFil: Almejún, María Belén. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; ArgentinaFil: Danielian, Silvia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatria "juan P.garrahan". Laboratorio de Biología Molecular y Cultivo Celular; ArgentinaFrontiers Media2022-11info:eu-repo/semantics/articleinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_6501info:ar-repo/semantics/articuloapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/11336/221904Urdinez, Luciano; Erra, Lorenzo; Palma, Alejandro Martín; Mercogliano, María Florencia; Fernández, Julieta Belén; et al.; Expanding spectrum, intrafamilial diversity, and therapeutic challenges from 15 patients with heterozygous CARD11-associated diseases: A single center experience; Frontiers Media; Frontiers in Immunology; 13; 1020927; 11-2022; 1-201664-3224CONICET DigitalCONICETenginfo:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1020927info:eu-repo/semantics/openAccesshttps://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar/reponame:CONICET Digital (CONICET)instname:Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas2025-10-22T11:52:27Zoai:ri.conicet.gov.ar:11336/221904instacron:CONICETInstitucionalhttp://ri.conicet.gov.ar/Organismo científico-tecnológicoNo correspondehttp://ri.conicet.gov.ar/oai/requestdasensio@conicet.gov.ar; lcarlino@conicet.gov.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:34982025-10-22 11:52:28.106CONICET Digital (CONICET) - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicasfalse |
| dc.title.none.fl_str_mv |
Expanding spectrum, intrafamilial diversity, and therapeutic challenges from 15 patients with heterozygous CARD11-associated diseases: A single center experience |
| title |
Expanding spectrum, intrafamilial diversity, and therapeutic challenges from 15 patients with heterozygous CARD11-associated diseases: A single center experience |
| spellingShingle |
Expanding spectrum, intrafamilial diversity, and therapeutic challenges from 15 patients with heterozygous CARD11-associated diseases: A single center experience Urdinez, Luciano Immunodeficiency CARD11 Inborn Errors of Immunity |
| title_short |
Expanding spectrum, intrafamilial diversity, and therapeutic challenges from 15 patients with heterozygous CARD11-associated diseases: A single center experience |
| title_full |
Expanding spectrum, intrafamilial diversity, and therapeutic challenges from 15 patients with heterozygous CARD11-associated diseases: A single center experience |
| title_fullStr |
Expanding spectrum, intrafamilial diversity, and therapeutic challenges from 15 patients with heterozygous CARD11-associated diseases: A single center experience |
| title_full_unstemmed |
Expanding spectrum, intrafamilial diversity, and therapeutic challenges from 15 patients with heterozygous CARD11-associated diseases: A single center experience |
| title_sort |
Expanding spectrum, intrafamilial diversity, and therapeutic challenges from 15 patients with heterozygous CARD11-associated diseases: A single center experience |
| dc.creator.none.fl_str_mv |
Urdinez, Luciano Erra, Lorenzo Palma, Alejandro Martín Mercogliano, María Florencia Fernández, Julieta Belén Prieto, Emma Goris, Verónica Bernasconi, Andrea Raquel Sanz, Marianela Villa, Mariana Natalia Bouzo, Carolina Caputi, Lucía Quesada, Belén Solís, Daniel Aguirre Bruzzo, Anabel Katsicas, Maria Martha Galluzzo, Laura Weyersberg, Christian Bocian, Marcela Bujan, Maria Marta Oleastro Matías Almejún, María Belén Danielian, Silvia |
| author |
Urdinez, Luciano |
| author_facet |
Urdinez, Luciano Erra, Lorenzo Palma, Alejandro Martín Mercogliano, María Florencia Fernández, Julieta Belén Prieto, Emma Goris, Verónica Bernasconi, Andrea Raquel Sanz, Marianela Villa, Mariana Natalia Bouzo, Carolina Caputi, Lucía Quesada, Belén Solís, Daniel Aguirre Bruzzo, Anabel Katsicas, Maria Martha Galluzzo, Laura Weyersberg, Christian Bocian, Marcela Bujan, Maria Marta Oleastro Matías Almejún, María Belén Danielian, Silvia |
| author_role |
author |
| author2 |
Erra, Lorenzo Palma, Alejandro Martín Mercogliano, María Florencia Fernández, Julieta Belén Prieto, Emma Goris, Verónica Bernasconi, Andrea Raquel Sanz, Marianela Villa, Mariana Natalia Bouzo, Carolina Caputi, Lucía Quesada, Belén Solís, Daniel Aguirre Bruzzo, Anabel Katsicas, Maria Martha Galluzzo, Laura Weyersberg, Christian Bocian, Marcela Bujan, Maria Marta Oleastro Matías Almejún, María Belén Danielian, Silvia |
| author2_role |
author author author author author author author author author author author author author author author author author author author author author author |
| dc.subject.none.fl_str_mv |
Immunodeficiency CARD11 Inborn Errors of Immunity |
| topic |
Immunodeficiency CARD11 Inborn Errors of Immunity |
| purl_subject.fl_str_mv |
https://purl.org/becyt/ford/3.1 https://purl.org/becyt/ford/3 |
| dc.description.none.fl_txt_mv |
CARD11-associated diseases are monogenic inborn errors of immunity involving immunodeficiency, predisposition to malignancy and immune dysregulation such as lymphoproliferation, inflammation, atopic and autoimmune manifestations. Defects in CARD11 can present as mutations that confer a complete or a partial loss of function (LOF) or contrarily, a gain of function (GOF) of the affected gene product. We report clinical characteristics, immunophenotypes and genotypes of 15 patients from our center presenting with CARD11-associated diseases. Index cases are pediatric patients followed in our immunology division who had access to next generation sequencing studies. Variant significance was defined by functional analysis in cultured cells transfected with a wild type and/or with mutated hCARD11 constructs. Cytoplasmic aggregation of CARD11 products was evaluated by immunofluorescence. Nine index patients with 9 unique heterozygous CARD11 variants were identified. At the time of the identification, 7 variants previously unreported required functional validation. Altogether, four variants showed a GOF effect as well a spontaneous aggregation in the cytoplasm, leading to B cell expansion with NF-κB and T cell anergy (BENTA) diagnosis. Additional four variants showing a LOF activity were considered as causative of CARD11-associated atopy with dominant interference of NF-kB signaling (CADINS). The remaining variant exhibited a neutral functional assay excluding its carrier from further analysis. Family segregation studies expanded to 15 individuals the number of patients presenting CARD11-associated disease. A thorough clinical, immunophenotypical, and therapeutic management evaluation was performed on these patients (5 BENTA and 10 CADINS). A remarkable variability of disease expression was clearly noted among BENTA as well as in CADINS patients, even within multiplex families. Identification of novel CARD11 variants required functional studies to validate their pathogenic activity. In our cohort BENTA phenotype exhibited a more severe and expanded clinical spectrum than previously reported, e.g., severe hematological and extra hematological autoimmunity and 3 fatal outcomes. The growing number of patients with dysmorphic facial features strengthen the inclusion of extra-immune characteristics as part of the CADINS spectrum. CARD11-associated diseases represent a challenging group of disorders from the diagnostic and therapeutic standpoint, especially BENTA cases that can undergo a more severe progression than previously described. Fil: Urdinez, Luciano. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina Fil: Erra, Lorenzo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina Fil: Palma, Alejandro Martín. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina Fil: Mercogliano, María Florencia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; Argentina Fil: Fernández, Julieta Belén. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; Argentina Fil: Prieto, Emma. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatria "juan P.garrahan". Laboratorio de Biología Molecular y Cultivo Celular; Argentina Fil: Goris, Verónica. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatria "juan P.garrahan". Laboratorio de Biología Molecular y Cultivo Celular; Argentina Fil: Bernasconi, Andrea Raquel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina Fil: Sanz, Marianela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina Fil: Villa, Mariana Natalia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina Fil: Bouzo, Carolina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina Fil: Caputi, Lucía. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina Fil: Quesada, Belén. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina Fil: Solís, Daniel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatria "juan P.garrahan". Laboratorio de Biología Molecular y Cultivo Celular; Argentina Fil: Aguirre Bruzzo, Anabel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina Fil: Katsicas, Maria Martha. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina Fil: Galluzzo, Laura. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina Fil: Weyersberg, Christian. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina Fil: Bocian, Marcela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina Fil: Bujan, Maria Marta. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina Fil: Oleastro Matías. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Laboratorio de Investigación; Argentina Fil: Almejún, María Belén. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; Argentina Fil: Danielian, Silvia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatria "juan P.garrahan". Laboratorio de Biología Molecular y Cultivo Celular; Argentina |
| description |
CARD11-associated diseases are monogenic inborn errors of immunity involving immunodeficiency, predisposition to malignancy and immune dysregulation such as lymphoproliferation, inflammation, atopic and autoimmune manifestations. Defects in CARD11 can present as mutations that confer a complete or a partial loss of function (LOF) or contrarily, a gain of function (GOF) of the affected gene product. We report clinical characteristics, immunophenotypes and genotypes of 15 patients from our center presenting with CARD11-associated diseases. Index cases are pediatric patients followed in our immunology division who had access to next generation sequencing studies. Variant significance was defined by functional analysis in cultured cells transfected with a wild type and/or with mutated hCARD11 constructs. Cytoplasmic aggregation of CARD11 products was evaluated by immunofluorescence. Nine index patients with 9 unique heterozygous CARD11 variants were identified. At the time of the identification, 7 variants previously unreported required functional validation. Altogether, four variants showed a GOF effect as well a spontaneous aggregation in the cytoplasm, leading to B cell expansion with NF-κB and T cell anergy (BENTA) diagnosis. Additional four variants showing a LOF activity were considered as causative of CARD11-associated atopy with dominant interference of NF-kB signaling (CADINS). The remaining variant exhibited a neutral functional assay excluding its carrier from further analysis. Family segregation studies expanded to 15 individuals the number of patients presenting CARD11-associated disease. A thorough clinical, immunophenotypical, and therapeutic management evaluation was performed on these patients (5 BENTA and 10 CADINS). A remarkable variability of disease expression was clearly noted among BENTA as well as in CADINS patients, even within multiplex families. Identification of novel CARD11 variants required functional studies to validate their pathogenic activity. In our cohort BENTA phenotype exhibited a more severe and expanded clinical spectrum than previously reported, e.g., severe hematological and extra hematological autoimmunity and 3 fatal outcomes. The growing number of patients with dysmorphic facial features strengthen the inclusion of extra-immune characteristics as part of the CADINS spectrum. CARD11-associated diseases represent a challenging group of disorders from the diagnostic and therapeutic standpoint, especially BENTA cases that can undergo a more severe progression than previously described. |
| publishDate |
2022 |
| dc.date.none.fl_str_mv |
2022-11 |
| dc.type.none.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/article info:eu-repo/semantics/publishedVersion http://purl.org/coar/resource_type/c_6501 info:ar-repo/semantics/articulo |
| format |
article |
| status_str |
publishedVersion |
| dc.identifier.none.fl_str_mv |
http://hdl.handle.net/11336/221904 Urdinez, Luciano; Erra, Lorenzo; Palma, Alejandro Martín; Mercogliano, María Florencia; Fernández, Julieta Belén; et al.; Expanding spectrum, intrafamilial diversity, and therapeutic challenges from 15 patients with heterozygous CARD11-associated diseases: A single center experience; Frontiers Media; Frontiers in Immunology; 13; 1020927; 11-2022; 1-20 1664-3224 CONICET Digital CONICET |
| url |
http://hdl.handle.net/11336/221904 |
| identifier_str_mv |
Urdinez, Luciano; Erra, Lorenzo; Palma, Alejandro Martín; Mercogliano, María Florencia; Fernández, Julieta Belén; et al.; Expanding spectrum, intrafamilial diversity, and therapeutic challenges from 15 patients with heterozygous CARD11-associated diseases: A single center experience; Frontiers Media; Frontiers in Immunology; 13; 1020927; 11-2022; 1-20 1664-3224 CONICET Digital CONICET |
| dc.language.none.fl_str_mv |
eng |
| language |
eng |
| dc.relation.none.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1020927 |
| dc.rights.none.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/openAccess https://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar/ |
| eu_rights_str_mv |
openAccess |
| rights_invalid_str_mv |
https://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar/ |
| dc.format.none.fl_str_mv |
application/pdf application/pdf application/pdf |
| dc.publisher.none.fl_str_mv |
Frontiers Media |
| publisher.none.fl_str_mv |
Frontiers Media |
| dc.source.none.fl_str_mv |
reponame:CONICET Digital (CONICET) instname:Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas |
| reponame_str |
CONICET Digital (CONICET) |
| collection |
CONICET Digital (CONICET) |
| instname_str |
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas |
| repository.name.fl_str_mv |
CONICET Digital (CONICET) - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas |
| repository.mail.fl_str_mv |
dasensio@conicet.gov.ar; lcarlino@conicet.gov.ar |
| _version_ |
1846782215979008000 |
| score |
12.982451 |