Antitumoral effects and calcemic activity of the novel analogue of calcitriol ML-344
- Autores
- Ferronato, María Julia; Obiol, Diego Javier; Alonso, Eliana Noelia; Guevara, Josefina Alejandra; Fermento, María Eugenia; Gandini, Norberto Ariel; Mariani, Florencia; Quevedo, Mario Alfredo; Fall, Yagamare; Rivadulla, Marcos Lois; Gómez, Generosa; Curino, Alejandro Carlos; Facchinetti, Maria Marta
- Año de publicación
- 2017
- Idioma
- inglés
- Tipo de recurso
- documento de conferencia
- Estado
- versión publicada
- Descripción
- The active form of vitamin D3 , calcitriol, has been shown to display antitumoral effects on various types of cancer. However, hypercal- cemia is observed when effective antitumoral doses of calcitriol are employed, thus precluding its therapeutic application. In collabora- tion with the laboratory of Organic Chemistry of the University of Vigo we synthesized an analogue of calcitriol, called ML-344, in order to obtain a compound that retain or even increase the anti- tumoral activity but prevent the side effects. In this work we aimed to evaluate the biological effects of ML-344 by employing in vitro, in vivo and in silico assays. We demonstrated that the analogue exerts a significant decrease in the viability of different cancer cell lines (p< 0.001): head and neck squamous cell carcinoma (HN12), glioblasto- ma multiforme (GL26 and U251) and breast adenocarcinoma (4T1 and LM3) cells. Importantly, the cellular viability of human primary astrocytes and murine non-malignant mammary epithelial HC11 cell line is not affected after ML-344 treatment. Also, the analogue re- tards cell migration of 4T1 and LM3 cells (16 h: p< 0.001; 21 h: p< 0.01) while it does not affect HC11 cell motility. In concordance with the antimigratory effects, ML-344 decreases LM3 invasive capacity (p< 0.01) and induces a rearrangement of actin cytoskeleton by a reduction in the amount of cells with stress fibers (p< 0.001). In vivo studies showed that the analogue, in contrast to calcitriol, does not cause hypercalcemic effects in CF1 mice administrated daily at 5 μg/Kg of body weight during 96 h. In addition, hematocrit remained within the normal levels and no changes in body weight were found. Finally, computational studies showed that ML-344 is able to bind to VDR with greater affinity than calcitriol (∆G= -82.5 and -73.5 Kcal/ mol, respectively). Altogether, these results suggest the potential use of this analogue as an antitumor drug with a differential effect between tumor and non-malignant cells.
Fil: Ferronato, María Julia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina
Fil: Obiol, Diego Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina
Fil: Alonso, Eliana Noelia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina
Fil: Guevara, Josefina Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina
Fil: Fermento, María Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina
Fil: Gandini, Norberto Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina
Fil: Mariani, Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina
Fil: Quevedo, Mario Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina
Fil: Fall, Yagamare. Universidad de Vigo; España
Fil: Rivadulla, Marcos Lois. Universidad de Vigo; España
Fil: Gómez, Generosa. Universidad de Vigo; España
Fil: Curino, Alejandro Carlos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina
Fil: Facchinetti, Maria Marta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina
Reunión Conjunta de Sociedades de Biociencias
Buenos Aires
Argentina
Sociedad Argentina de Investigación Clínica
Sociedad Argentina de Inmunología
Sociedad Argentina de Biología
Sociedad Argentina de Investigacion en Bioquimica y Biologia Molecular
Sociedad Argentina de Andrologia
Sociedad Argentina de Biofisica
Sociedad Argentina de Farmacologia Experimental
Sociedad Argentina de Fisiologia
Sociedad Argentina de Hematologia
Sociedad Argentina de Protozoologia - Materia
-
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ANALOGUE
ANTITUMORAL
NEOPLASMS
THERAPEUTICS - Nivel de accesibilidad
- acceso abierto
- Condiciones de uso
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In this work we aimed to evaluate the biological effects of ML-344 by employing in vitro, in vivo and in silico assays. We demonstrated that the analogue exerts a significant decrease in the viability of different cancer cell lines (p< 0.001): head and neck squamous cell carcinoma (HN12), glioblasto- ma multiforme (GL26 and U251) and breast adenocarcinoma (4T1 and LM3) cells. Importantly, the cellular viability of human primary astrocytes and murine non-malignant mammary epithelial HC11 cell line is not affected after ML-344 treatment. Also, the analogue re- tards cell migration of 4T1 and LM3 cells (16 h: p< 0.001; 21 h: p< 0.01) while it does not affect HC11 cell motility. In concordance with the antimigratory effects, ML-344 decreases LM3 invasive capacity (p< 0.01) and induces a rearrangement of actin cytoskeleton by a reduction in the amount of cells with stress fibers (p< 0.001). In vivo studies showed that the analogue, in contrast to calcitriol, does not cause hypercalcemic effects in CF1 mice administrated daily at 5 μg/Kg of body weight during 96 h. In addition, hematocrit remained within the normal levels and no changes in body weight were found. Finally, computational studies showed that ML-344 is able to bind to VDR with greater affinity than calcitriol (∆G= -82.5 and -73.5 Kcal/ mol, respectively). Altogether, these results suggest the potential use of this analogue as an antitumor drug with a differential effect between tumor and non-malignant cells.Fil: Ferronato, María Julia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Obiol, Diego Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Alonso, Eliana Noelia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Guevara, Josefina Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Fermento, María Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Gandini, Norberto Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Mariani, Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Quevedo, Mario Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; ArgentinaFil: Fall, Yagamare. Universidad de Vigo; EspañaFil: Rivadulla, Marcos Lois. Universidad de Vigo; EspañaFil: Gómez, Generosa. Universidad de Vigo; EspañaFil: Curino, Alejandro Carlos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Facchinetti, Maria Marta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. 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Importantly, the cellular viability of human primary astrocytes and murine non-malignant mammary epithelial HC11 cell line is not affected after ML-344 treatment. Also, the analogue re- tards cell migration of 4T1 and LM3 cells (16 h: p< 0.001; 21 h: p< 0.01) while it does not affect HC11 cell motility. In concordance with the antimigratory effects, ML-344 decreases LM3 invasive capacity (p< 0.01) and induces a rearrangement of actin cytoskeleton by a reduction in the amount of cells with stress fibers (p< 0.001). In vivo studies showed that the analogue, in contrast to calcitriol, does not cause hypercalcemic effects in CF1 mice administrated daily at 5 μg/Kg of body weight during 96 h. In addition, hematocrit remained within the normal levels and no changes in body weight were found. Finally, computational studies showed that ML-344 is able to bind to VDR with greater affinity than calcitriol (∆G= -82.5 and -73.5 Kcal/ mol, respectively). Altogether, these results suggest the potential use of this analogue as an antitumor drug with a differential effect between tumor and non-malignant cells. Fil: Ferronato, María Julia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina Fil: Obiol, Diego Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina Fil: Alonso, Eliana Noelia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. 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Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina Fil: Quevedo, Mario Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina Fil: Fall, Yagamare. Universidad de Vigo; España Fil: Rivadulla, Marcos Lois. Universidad de Vigo; España Fil: Gómez, Generosa. Universidad de Vigo; España Fil: Curino, Alejandro Carlos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. 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