B-lactamase remodeling and evolution of collateral resistance in hypermutator Pseudomonas aeruginosa upon long-term antibiotic therapy

Autores
Colque, Claudia Antonella; Tomatis, Pablo Emiliano; Albarracín Orio, Andrea Georgina; Dotta, Gina; Moreno, Diego Martin; Hedemann, Laura Gabriela; Hickman, Rachel A.; Sommer, L. M; Feliziani, Sofía; Moyano, Alejandro Jose; Bonomo, Robert A.; Johansen, Helle K.; Molin, Soren; Vila, Alejandro Jose; Smania, Andrea
Año de publicación
2021
Idioma
inglés
Tipo de recurso
artículo
Estado
versión publicada
Descripción
Bacteria are endowed with a unique ability to adapt to challenging environments. The evolution of bacterial populations during chronic infections involves a large diversity of adaptive mechanisms that cannot always be reproduced upon controlled laboratory conditions. This creates a gap between the phenotypical description and the underlying biochemical processes that drive that phenotype. Herein, we address the complexity of the bacterial adaptive response to antibiotic selective pressures by studying the in-patient evolution of a broad diversity of β-lactam resistant Pseudomonas aeruginosa hypermutator clones. By using mutational and ultra-deep amplicon sequencing analysis, we analyzed multiple generations of a P. aeruginosa hypermutator strain persisting for more than 26 years of chronic infection in the airways of a cystic fibrosis patient. We identify the accumulation of multiple alterations targeting the chromosomally encoded class C β-lactamase (blaPDC), providing structural and functional protein changes that resulted in a continuous enhancement of its catalytic efficiency and high level of cephalosporin resistance. This evolution was linked to the persistent treatment with ceftazidime, which we demonstrate selected for variants with robust catalytic activity against this expanded-spectrum cephalosporin. Surprisingly, ?a gain of function? of collateral resistance towards ceftolozane, a more recently introduced cephalosporin that was not prescribed to this patient, was also observed and the biochemical basis of this cross-resistance phenomenon was elucidated. This work pinpoints the considerable evolutionary potential of hypermutator strains and uncovers the link between the antibiotic prescription history and the in-patient evolution of resistance.
Fil: Colque, Claudia Antonella. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina
Fil: Tomatis, Pablo Emiliano. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina
Fil: Albarracín Orio, Andrea Georgina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina
Fil: Dotta, Gina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina
Fil: Moreno, Diego Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Química Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario; Argentina
Fil: Hedemann, Laura Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina
Fil: Hickman, Rachel A.. Technical University of Denmark; Dinamarca. Novo Nordisk Foundation Centre Biosustainability Dtu; Dinamarca
Fil: Sommer, L. M. Novo Nordisk Foundation Centre Biosustainability Dtu; Dinamarca. Technical University of Denmark; Dinamarca
Fil: Feliziani, Sofía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina
Fil: Moyano, Alejandro Jose. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina
Fil: Bonomo, Robert A.. Cleveland Va Medical Center; Estados Unidos
Fil: Johansen, Helle K.. Novo Nordisk Foundation Centre Biosustainability Dtu; Dinamarca. Technical University of Denmark; Dinamarca
Fil: Molin, Soren. Novo Nordisk Foundation Centre Biosustainability Dtu; Dinamarca
Fil: Vila, Alejandro Jose. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina
Fil: Smania, Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina
Materia
Pseudomonas aeruginosa
B-lactamase
antibiotic resistance
cystic fibrosis
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
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Repositorio
CONICET Digital (CONICET)
Institución
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Herein, we address the complexity of the bacterial adaptive response to antibiotic selective pressures by studying the in-patient evolution of a broad diversity of β-lactam resistant Pseudomonas aeruginosa hypermutator clones. By using mutational and ultra-deep amplicon sequencing analysis, we analyzed multiple generations of a P. aeruginosa hypermutator strain persisting for more than 26 years of chronic infection in the airways of a cystic fibrosis patient. We identify the accumulation of multiple alterations targeting the chromosomally encoded class C β-lactamase (blaPDC), providing structural and functional protein changes that resulted in a continuous enhancement of its catalytic efficiency and high level of cephalosporin resistance. This evolution was linked to the persistent treatment with ceftazidime, which we demonstrate selected for variants with robust catalytic activity against this expanded-spectrum cephalosporin. Surprisingly, ?a gain of function? of collateral resistance towards ceftolozane, a more recently introduced cephalosporin that was not prescribed to this patient, was also observed and the biochemical basis of this cross-resistance phenomenon was elucidated. This work pinpoints the considerable evolutionary potential of hypermutator strains and uncovers the link between the antibiotic prescription history and the in-patient evolution of resistance.Fil: Colque, Claudia Antonella. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; ArgentinaFil: Tomatis, Pablo Emiliano. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; ArgentinaFil: Albarracín Orio, Andrea Georgina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; ArgentinaFil: Dotta, Gina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; ArgentinaFil: Moreno, Diego Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Química Rosario. 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Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; ArgentinaFil: Smania, Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. 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Fil: Colque, Claudia Antonella. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina
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Fil: Bonomo, Robert A.. Cleveland Va Medical Center; Estados Unidos
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