Blocking soluble TNFα sensitizes HER2-positive breast cancer to trastuzumab through MUC4 downregulation and subverts immunosuppression

• Autores: Bruni, Sofia; Mauro, Florencia Luciana; Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín; Cordo Russo, Rosalia Ines; Rivas, Martin A.; Inurrigarro, Gloria; Dupont, Agustina; Rocha, Darío Gastón; Fernandez, Elmer Andres; Gil Deza, Ernesto; Lopez Della Vecchia, Daniel; Barchuk, Sabrina; Figurelli, Silvina; Lasso, David; Friedrich, Adrián David; Santilli, Maria Cecilia; Regge, María Victoria; Lebersztein, Gabriel; Levit, Claudio; Anfuso, Fabiana; Castiglione, Teresa; Elizalde, Patricia Virginia; Mercogliano, María Florencia; Schillaci, Roxana
• Año de publicación: 2023
• Idioma: inglés
• Tipo de recurso: artículo
• Materia: BREAST NEOPLASMS; DRUG THERAPY, COMBINATION; IMMUNE EVATION; LYMPHOCYTES, TUMOR-INFILTRATING; MACROPHAGES
• Institución: Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas

Background The success of HER2-positive (HER2+) breast cancer treatment with trastuzumab, an antibody that targets HER2, relies on immune response. We demonstrated that TNFα induces mucin 4 (MUC4) expression, which shields the trastuzumab epitope on the HER2 molecule decreasing its therapeutic effect. Here, we used mouse models and samples from HER2+ breast cancer patients to unravel MUC4 participation in hindering trastuzumab effect by fostering immune evasion.Methods We used a dominant negative TNFα inhibitor (DN) selective for soluble TNFα (sTNFα) together with trastuzumab. Preclinical experiments were performed using two models of conditionally MUC4-silenced tumors to characterize the immune cell infiltration. A cohort of 91 patients treated with trastuzumab was used to correlate tumor MUC4 with tumor-infiltrating lymphocytes.Results In mice bearing de novo trastuzumab-resistant HER2+ breast tumors, neutralizing sTNFα with DN induced MUC4 downregulation. Using the conditionally MUC4-silenced tumor models, the antitumor effect of trastuzumab was reinstated and the addition of TNFα-blocking agents did not further decrease tumor burden. DN administration with trastuzumab modifies the immunosuppressive tumor milieu through M1-like phenotype macrophage polarization and NK cells degranulation. Depletion experiments revealed a cross-talk between macrophages and NK cells necessary for trastuzumab antitumor effect. In addition, tumor cells treated with DN are more susceptible to trastuzumab-dependent cellular phagocytosis. Finally, MUC4 expression in HER2+ breast cancer is associated with immune desert tumors.Conclusions These findings provide rationale to pursue sTNFα blockade combined with trastuzumab or trastuzumab drug conjugates for MUC4+ and HER2+ breast cancer patients to overcome trastuzumab resistance.
Fil: Bruni, Sofia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
Fil: Mauro, Florencia Luciana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
Fil: Proietti Anastasi, Cecilia Jazmín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
Fil: Cordo Russo, Rosalia Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
Fil: Rivas, Martin A.. Weill Cornell Medical College; Estados Unidos
Fil: Inurrigarro, Gloria. Sanatorio Mater Dei;
Fil: Dupont, Agustina. Sanatorio Mater Dei;
Fil: Rocha, Darío Gastón. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas. Universidad Católica de Córdoba. Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas; Argentina
Fil: Fernandez, Elmer Andres. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas. Universidad Católica de Córdoba. Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas; Argentina
Fil: Gil Deza, Ernesto. Instituto Oncológico Henry Moore; Argentina
Fil: Lopez Della Vecchia, Daniel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; Argentina
Fil: Barchuk, Sabrina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; Argentina
Fil: Figurelli, Silvina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Juan A. Fernández"; Argentina
Fil: Lasso, David. Hospital Oncologico Profesor Doctor Jose Miguel Urrutia ; Gobierno de la Provincia de Cordoba;
Fil: Friedrich, Adrián David. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
Fil: Santilli, Maria Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
Fil: Regge, María Victoria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
Fil: Lebersztein, Gabriel. Instituto Médico Sagrado Corazón; Argentina
Fil: Levit, Claudio. Instituto Médico Sagrado Corazón; Argentina
Fil: Anfuso, Fabiana. Instituto Médico Sagrado Corazón; Argentina
Fil: Castiglione, Teresa. No especifíca;
Fil: Elizalde, Patricia Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
Fil: Mercogliano, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina
Fil: Schillaci, Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina