Regulación aguda de la localización y actividad de la proteína asociada a resistencia a multidrogas 2 (MRP2) intestinal por nutrientes

Autores
Tocchetti, Guillermo Nicolás
Año de publicación
2019
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
versión publicada
Colaborador/a o director/a de tesis
Mottino, Aldo Domingo
Villanueva, Silvina Stella Maris
Descripción
La proteína asociada a resistencia a multidrogas 2 (MRP2) es una bomba de eflujo perteneciente a la superfamilia de transportadores ABC. En el intestino, se localiza en la membrana apical del enterocito y tiene un rol clave limitando la absorción de xenobióticos. La regulación aguda de su actividad a través de cambios en la localización subcelular nunca fue estudiada. En este trabajo hipotetizamos que ciertos nutrientes, una vez que alcanzan la luz intestinal, son capaces de incrementar la densidad de MRP2 en la membrana apical (y por ende su actividad protectora) a través de un mecanismo mediado por la hormona intestinotrófica GLP-2. En la primera parte del trabajo demostramos que la localización y la actividad de MRP2 en sacos intestinales de rata son regulables de forma aguda. Para eso utilizamos estradiol-17β-D-glucurónido y dibutiril-AMP cíclico, dos agentes conocidos por producir internalización e inserción de MRP2 en modelos hepáticos. En la segunda parte del trabajo utilizamos un novedoso modelo in vivo para demostrar que la administración intrayeyunal de ácido oleico es capaz de inducir una inserción de MRP2 en la membrana apical y aumentar su actividad de transporte. Además, mediante diferentes estrategias experimentales, demostramos que GLP-2 es un mediador de ambos efectos, disparando una señal que viaja a través de la pared intestinal y culmina con un aumento en la producción extracelular de adenosina mediada por CD73. En la última parte del trabajo y utilizando la línea celular intestinal Caco-2 demostramos que MRP2 de origen humano también es susceptible de regulación aguda y que el tratamiento agudo con adenosina puede producir inserción y aumento de actividad de MRP2 en este modelo, en un proceso probablemente mediado por el eje A2BAR/cAMP/PKA. En conjunto, estos hallazgos representan un mecanismo fisiológico novedoso orientado a protegernos contra la absorción de tóxicos en períodos absortivos.
Fil: Tocchetti, Guillermo Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
Materia
Intestino
Mrp2
Adenosina
Glp-2
Receptores de Adenosina
Regulación Aguda
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
Repositorio
CONICET Digital (CONICET)
Institución
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
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Fil: Tocchetti, Guillermo Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
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