Impacto de la regulación de ARNm a nivel del 3’UTR en el desarrollo normal y neoplásico de la glándula mamaria

• Autores: García Solá, Martín Emilio
• Año de publicación: 2022
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Kordon, Edith Claudia; Coso, Omar Adrián
• Materia: POLIADENILACION ALTERNATIVA; REGULACION DE LA EXPRESION GENICA; BIOINFORMATICA; scRNA-seq; GLANDULA MAMARIA; ARNm; ADHESION FOCAL; Itgb1; ALTERNATIVE POLYADENYLATION; REGULATION OF GENE EXPRESSION; BIOINFORMATICS; scRNA- seq; MAMMARY GLAND; mRNA; FOCAL ADHESION; Itgb1
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La glándula mamaria es un órgano muy dinámico que experimenta períodos de expansión, diferenciación y muerte celular en cada ciclo reproductivo. Utilizando herramientas bioinformáticas analizamos datos de secuenciación completa de ARNm a nivel tisular y de célula única de glándulas mamarias murinas en distintos niveles de desarrollo normal y neoplásico. Nos enfocamos particularmente en el estudio de la poliadenilación alternativa y sus consecuencias en el repertorio de ARNm presentes en cada uno de estos escenarios. A partir de tejidos provenientes de modelos experimentales murinos hallamos patrones asociados a la progresión tumoral. Por otro lado, analizando bases de datos públicos de RNAseq total de células únicas, verificamos la posibilidad de caracterizar distintas estirpes celulares mamarias y analizar su evolución a lo largo de la pubertad, preñez y lactancia. Finalmente, nos centramos en el análisis del ARNm de la Integrina beta 1 en todos estos contextos a nivel bioinformático y experimental. Nuestros resultados confirman la posibilidad de que la presencia de sitios de poliadenilación alternativa esté asociada a la localización de la proteína, al ser traducida, lo que, a su vez, determina la polaridad de células mamarias diferenciadas. En resumen, esta Tesis brinda un abordaje original para evaluar la compleja evolución de las poblaciones celulares mamarias y determinar cómo mecanismos de procesamiento post-transcripcionales impactan en alcanzar destinos celulares alternativos (mantenimiento de la pluripotencialidad Vs diferenciación final y funcionalidad) en la glándula mamaria.
The mammary gland is a very dynamic organ that goes through multiple periods of expansion, differentiation and cell death during each reproductive cycle. By using bio-informatic tools, we have analyzed mRNA whole sequences from mammary tissues, tumors and single cells at different developmental stages. We have focused particularly on alternative polyadenylation (APA) and its consequences on the mRNA repertoire in each of these scenarios. Utilizing mouse models developed in our lab, we determined expression patterns associated with tumor progression. Besides, the analysis of publicly available RNAseq data from mammary single cell analysis allowed us to describe different cell populations and to “follow” their evolution throughout female mouse puberty, pregnancy and lactation. Finally, we have studied the processing of Beta 1-integrin mRNA in these different developmental setups in culture and in silico. Our results support the hypothesis that mRNA APA modulates protein localization, once translated, in the cell. Because of that, APA would contribute to differentiated mammary cell polarization. In summary, this Thesis provides an original approach to analyze the complex evolution of mammary cell populations and to elucidate how mRNA processing impact on mammary cell fate choices, e.g. stemness vs. final differentiation.
Fil: García Solá, Martín Emilio. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.