Cómo se altera el metabolismo y transporte de glucosa en porfiria experimental crónica y aguda. Una aproximación mecanística

• Autores: Lelli, Sandra Marcela
• Año de publicación: 2013
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: San Martín de Viale, Leonor Carmen; Mazzetti, Marta Blanca
• Materia: PORFIRIA; GLUCOSA; GLUCOCORTICOIDES; TRIPTOFANO; ROS; PEPCK; PORPHYRIES; GLUCOSE; GLUCOCORTICOIDS; TRYPTOPHAN; ROS; PEPCK
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Este trabajo de Tesis fue realizado utilizando ratas Wistar como animales deexperimentación y drogas tales como el hexaclorobenceno para inducir una porfiriacrónica, y la 2-alil-2-isopropilacetamida junto con el 3´,5´-dietoxicarbonil-1,4-dihidrocolidina, para modelar una porfiria aguda. Se logró así relacionar ambaspatologías modeladas con importantes alteraciones en diversos aspectos delmetabolismo de los hidratos de carbono (rutas anabólicas y catabólicas del glucógeno,de la glucosa y su transporte), del metabolismo oxidativo (que lleva a la producción deespecies reactivas de oxígeno, ROS), del triptófano (TRP) y de los glucocorticoides (GC) (niveles, síntesis y receptores), todos ellos campos que han sido muy pocoestudiados en las porfirias. Se establecen además inter-relaciones e inter-regulacionesmetabólicas y hormonales entre el metabolismo del hemo (que es donde las fallasgeneran la porfiria), los metabolismos recién mencionados, el de los GC y la insulina,con particular atención en la actividad de la fosfoenolpiruvato-carboxiquinasa (PEPCK),enzima regulatoria clave de la gluconeogénesis. Así los disturbios hormonales y metabólicos encontrados en los modelos tantode porfiria crónica como aguda, confluyen y dan cuenta de un descenso en ladisponibilidad de glucosa en el hepatocito que modularía la porfiria, exacerbando laenzima regulatoria del camino del hemo, ALA-sintetasa. Por otro lado sustentarían elporqué del efecto benéfico de la administración de glucosa en la terapia de las porfirias,especialmente de la porfiria aguda, que es la más crítica y provoca un riesgo de vida. Asimismo, es de destacar el efecto benéfico de la melatonina, reportado en elpresente trabajo, en los tres metabolismos investigados para la porfiria aguda. Así comola importante disrupción hormonal que se reporta a nivel de los GC tanto a nivelplasmático como en su síntesis adrenal y receptores hepáticos en el modelo crónico deporfiria cutanea tarda. También es mencionable la contribución de las ROS, TRP y GCal descenso de la PEPCK. Los resultados de esta Tesis tienen implicancias en el campode la toxicología, medicina y de la química biológica.
This Thesis work was performed using Wistar rats as experimental animals anddrugs such as hexachlorobenzene to induce chronic porphyria, and 2-allyl-2-isopropylacetamide combined with 3',5'-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine tomodel acute porphyria. Thus, both modeled pathologies were related with significantalterations in several aspects of carbohydrates metabolism (catabolic and anabolicpathways of glycogen, glucose and its transport), of oxidative metabolism (which leadsto production of reactive oxygen species, ROS), of tryptophan (TRP) andglucocorticoids (GC) (levels, synthesis and receptor), all fields that have been verypoorly studied in porphyrias. In addition, metabolic and hormonal inter-relations andinter-regulations were established between heme metabolism (where defects generateporphyria), the metabolisms above mentioned, that of GC and insulin, with particularattention on phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) activity, key regulatoryenzyme of gluconeogenesis. Thus, hormonal and metabolic disturbances found in experimental models of bothchronic and acute porphyria, converge and account for a decrease in the availability ofglucose in the hepatocyte that would modulate the porphyria, exacerbating theregulatory enzyme of heme pathway, ALA-synthase. Furthermore they could explainwhy the beneficial effect of the glucose administration in the therapy of porphyrias,especially of acute porphyria, which is the most dangerous since it is a life-threateningdisease. It is also noteworthy the beneficial effect of melatonin, observed in threemetabolisms investigated in acute porphyria, here reported. Just as the importanthormonal disruption found at the level of GC, both in plasma as well as in the adrenalsynthesis and hepatic receptors in chronic model of porphyria cutanea tarda. Also worthof mentioning is the contribution of ROS, TRP and GC to the PEPCK decrease. Theresults of this Thesis have implications in fields of toxicology, medicine and biologicalchemistry.
Fil: Lelli, Sandra Marcela. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.