Participación de Galectina-1 en la progresión tumoral. Potencial mecnanismo de evasión de la respuesta inmune antitumoral y nuevo factor pro-angiogénico

• Autores: Rubinstein, Natalia
• Año de publicación: 2006
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Rabinovich, Gabriel A.
• Materia: GALECTINA-1; APOPTOSIS; EVASION INMUNE; HIPOXIA; ANGIGOGENESIS; PROGRESION TUMORAL; GALECTIN-1; APOPTOSIS; IMMUNE EVASION; HYPOXI; ANGIOGENESIS; TUMOR PROGRESSION
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Una de las mayores paradojas de la biología tumoral consiste en el crecimiento de tumores y establecimiento de metástasis a pesar de la existencia de circunstancias desfavorables tales como: el infiltrado de células del sistema inmune potencialmente capaces de reconocer antígenos tumorales, así como la ausencia de nutrientes o anoxia en espacios limitados. A los fines de explicar este fenómeno, investigadores demostraron que los tumores han generado múltiples estrategias para eludir el reconocimiento inmunológico (ESCAPE TUMORAL), generar nuevos vasos (ANGIOGÉNESIS) y regular la expresión de diversas moléculas de adhesión que le permiten migrar y establecerse en tejidos lejanos (METÁSTASIS). La elevada complejidad que se despliega durante las diferentes etapas que participan en la progresión tumoral dificulta elucidar los mecanismos involucrados en la regulación de la agresividad tumoral, lo cual obstaculiza y limita la efectividad de estrategias de inmunoterapia y la generación de vacunas contra el cáncer: uno de los mayores desafíos de la ciencia aplicada a la medicina. El objetivo general de nuestro trabajo fue analizar la participación de Galectina-1 (Gal-1) en diversos eventos de la progresión tumoral: evasión del sistema inmune, angiogénesis y metástasis. Galectina-1 es una proteína perteneciente a la familia de las lectinas que posee la capacidad de unirse a azúcares específicos a través de su dominio de reconocimiento a carbohidratos (DRC) e inducir apoptosis de linfocitos T activados. Con el fin de explorar la relevancia de Gal-1 durante una progresión tumoral exitosa se bloqueó su expresión a nivel génico a través de estrategias de silenciamiento de genes (construcciones antisentido) en líneas tumorales humanas y murinas. Estas células fueron utilizadas en ensayos in vivo e in vitro y se evaluó: tasa de crecimiento tumoral, regulación de la respuesta inmune anti-tumoral, generación de nuevos vasos sanguíneos y modulación de la migración e invasión. Esta estrategia nos permitió adjudicarle a Gal-1 un papel sumamente importante en la generación de inmunoprovilegio y su colaboración en la movilidad celular y la generación de nuevos vasos sanguíneos. Estos resultados nos permiten comprender la participación integral de Gal-1 en procesos de progresión tumoral pudiendo seleccionarla en un futuro como un buen blanco terapéutico.
One of the most important missing link in tumor biology is the fact that tumor cells are able to growth and to migrate under bad circumstances like the generation of a potential anti-tumoral immune response, poor oxygen availability and deficient nutrients supply. To analyze this, researchers have demonstrated that tumors generate multiple strategies to evade anti-tumoral immune response (TUMOR-IMMUNE ESCAPE), to generate new blood vessels (ANGIOGENESIS), and to regulate expression of adhesion molecules that allow them to migrate and to establish in another tissues (METASTASIS). Tumor progression includes highly and complex regulated steps that impair the effectiveness of immune attack and the generation of useful vaccines against cancer, one of the most important challenges in medicine. The major objective of our work was to analyze the role of Galectin-1 (Gal-1) in different steps of tumor progression: immune evasion, angiogenesis and metastasis. Galectin-1, a b-galactoside binding protein, has the potential to inhibit T cell effectors function by promoting growth arrest and apoptosis of activated T cells. To explore the role of Gal-1 during tumor progression we blockade Gal-1 expression by silencing-gene strategies (antisense construction) in human and murine cell lines. These cells were used in in vivo and in vitro assays to explore regulation of immune response, tumor growth rate, new vessels formation levels and modulation of invasion and migration. These strategies prompt us to suggest Gal-1 as a strong mediator in immune privileged generation as well as a potent angiogenesis and metastatic enhancer. More importantly, our data highlights a potential molecular target for manipulation of tumor progression with profound implications for cancer immunotherapy.
Fil: Rubinstein, Natalia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.