El papel de los complejos inmunes y su interacción con complemento en las infecciones producidas por los virus dengue y zika

• Autores: Byrne, Alana Brooke
• Año de publicación: 2022
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Talarico, Laura Beatriz
• Materia: COMPLEMENTO; CLQ; AUMENTO DE INFECCION MEDIADO POR ANTICUERPOS; FLAVIVIRUS; DENGUE; ZIKA; MODELO MURINO; INMUNOPATOGENESIS; COMPLEMENT; CLQ; ANTIBODY DEPENDENT ENHANCEMENT; FLAVIVIRUS; DENGUE; ZIKA; MURINE MODEL; IMMUNOPATHOGENESIS
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Los anticuerpos juegan un papel crítico en la protección y la patogénesis de los virus dengue (DENV) y Zika (ZIKV). En presencia de anticuerpos preexistentes que se unen pero que no neutralizan la partícula viral, se forman complejos inmunes que pueden unirse e internalizarse a través de la región Fc de los anticuerpos a células monocíticas, principalmente macrófagos, originando mayores títulos virales y la liberación de mediadores vasoactivos patológicos. Se emplearon anticuerpos monoclonales anti-DENV y sueros inmunes humanos anti-DENV en un modelo de líneas celulares humanas y se establecieron condiciones de aumento de la infección de DENV y ZIKV mediado por anticuerpos (ADE). En este modelo, se demostró que la medida en que los anticuerpos contribuyen al ADE de DENV está vinculada a la presencia de la proteína de activación de la vía clásica del complemento, C1q, y que la modulación de ADE de DENV por C1q es dependiente del tipo de receptor Fcy y de la especificidad de los anticuerpos que forman los complejos inmunes. Al emplear inhibidores farmacológicos de las vías de entrada viral, se determinó que la participación de distintos componentes celulares en la vía endocítica se corresponde a diferencias en el mecanismo de modulación del ADE mediado por C1q. Finalmente, se desarrolló un modelo novedoso de enfermedad de dengue en ratones lactantes inmunocompetentes donde sería posible estudiar los mecanismos de la enfermedad en la infección con DENV en ausencia o en presencia de anticuerpos
Antibodies play a critical role in the protection and pathogenesis of dengue (DENV) and Zika (ZIKV) virus. In the presence of preexisting antibodies that bind but do not neutralize the viral particle, the immune complexes that are formed are internalized by monocytic cells, principally macrophages, via the Fc region of the antibody. generating increased viral titers and the liberation of vasoactive, pathogenic mediators. We established a model of antibody dependent enhancement (ADE) of DENV and ZIKV infection in human cell lines using anti-DENV monoclonal antibodies and human immune serum. In this thesis, we demonstrate that the extent to which antibodies lead to ADE of DENV is linked to the presence of complement protein C1q, and that the modulation of ADE of DENV by C1q is Fcy receptor- and antibody specificity dependent. Assays employing pharmacological inhibitors of cell entry showed that the mechanism of C1q modulation of ADE corresponds to the differential usage of cellular factors during endocytosis. Finally, we present a novel model of dengue disease in immunocompetent suckling mice that can support the study of mechanisms of dengue disease in the presence and absence of antibodies
Fil: Byrne, Alana Brooke. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.