Rol de los micro-ARN 21 y 16 en la diseminación metastásica y resistencia a terapias dirigidas en el cáncer de mama ErbB-2 positivo

• Autores: Venturutti, Leandro
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Elizalde, Patricia Virginia; Galigniana, Mario D.
• Materia: CANCER DE MAMA; ERBB-2; MICROARN-21; MICROARN-16; METASTASIS; STAT3; RESISTENCIA; TRASTUZUMAB; LAPATINIB; BREAST CANCER; ERBB-2; MICRORNA-21; MICRORNA-16; METASTASIS; STAT3; RESISTANCE; TRASTUZUMAB; LAPATINIB
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La sobreexpresión/amplificación del receptor con actividad tirosina-quinasa ErbB-2 define unsubtipo agresivo de cáncer de mama (CM) con incidencia elevada de metástasis, denominado ErbB-2 positivo. En esta Tesis revelamos un nuevo sentido de la interacción entre el ErbB-2 y Stat3, otro actor clave en CM, la cual subyace la diseminación metastásica. Encontramos que Stat3no solo induce la expresión del ErbB-2, sino que también lo recluta como coactivador en elpromotor del microARN-21, un microARN promotor de metástasis. El ErbB-2 induce además laexpresión del microARN-21 actuando como factor de transcripción. El microARN-21, a su vez,inhibe la expresión de PDCD4, un supresor de metástasis. En la clínica, encontramos en tumores ErbB-2 positivos una correlación inversa entre la coexpresión nuclear Stat3/ErbB-2 y la expresiónde PDCD4, la expresión del microARN-21 y de PDCD4, y la expresión de PDCD4 y la presencia demetástasis ganglionares. A pesar de que terapias dirigidas al ErbB-2, como el trastuzumab y el lapatinib, han probadoser beneficiosas, las respuestas tienden a ser limitadas en magnitud y duración. Aquí, describimosun mecanismo de acción novedoso para estos agentes. Encontramos que el trastuzumab y ellapatinib, a través del bloqueo de las vías de PI3K/AKT y MAPK, inhiben al oncogén c-Myc, lo cualaumenta los niveles del microARN-16, un potente supresor tumoral. La incapacidad de inducir laexpresión del microARN-16 subyace fenómenos de resistencia. Identificamos a CCNJ y FUBP1como blancos novedosos del microARN-16, responsables de sus efectos antiprolfierativos, ydemostramos que los niveles del microARN-16 y FUBP1 predicen la respuesta al trastuzumab enadyuvancia, en pacientes con CM ErbB-2 positivo. Postulamos al microARN-16 como un agenteterapéutico innovador para tumores resistentes al trastuzumab y/o lapatinib.
Overexpression/amplification of the receptor tyrosine kinase ErbB-2 accounts for anaggressive breast cancer (BC) subtype (ErbB-2 positive) with increased incidence of metastases. Inthe present Thesis, we revealed a novel direction of the interaction between ErbB-2 and Stat3 (another key player in BC), underlying BC metastasis. We found that Stat3 not only induces ErbB-2expression, but it also recruits ErbB-2 as its co-activator at the promoter of microRNA-21, ametastasis-promoting microRNA. ErbB-2 also up-regulates microRNA-21 through its direct role astranscription factor. MicroRNA-21, in turn, downregulates the expression of the metastasis-suppressorprotein PDCD4. In the clinic, we found an inverse correlation between ErbB-2/Stat3 nuclear coexpressionand PDCD4 expression, microRNA-21 and PDCD4 expression, and PDCD4 expressionand nodal metastasis in ErbB-2 positive tumors. Although the ErbB-2-targeted therapies trastuzumab and lapatinib have proven beneficial,responses are usually limited in length and magnitude. Here, we revealed a novel mechanism ofaction of these agents. We found that that blockade of PI3K/AKT and MAPK by trastuzumab orlapatinib inhibits the oncogene c-Myc, resulting in upregulation of microRNA-16, a potent tumorsuppressor. Accordingly, we found that failure to upregulate microRNA-16 underlies resistance. Weidentified two novel microRNA-16 targets, CCNJ and FUBP1, which mediate microRNA-16antiproliferative effects, and identified microRNA-16 and FUBP1 as predictive biomarkers ofadjuvant trastuzumab response in patients with ErbB-2 positive BC. We propose microRNA-16 asan innovative therapeutic agent for trastuzumab- and lapatinib-resistant tumors.
Fil: Venturutti, Leandro. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.