La enfermedad de Alzheimer como patología metabólica cerebral : rol de la glía en la regulación de la homeostasis energética cerebral

• Autores: Bentivegna, Melisa Inés María
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Beauquis, Juan Pablo; Pomilio, Carlos Javier
• Materia: ENFERMEDAD DE ALZHEIMER; AMILOIDE; ASTROCITOS; RESISTENCIA A LA INSULINA; GLUCOSA; METABOLISMO ENERGETICO CEREBRAL; NEUROINFLAMACION; DISFUNCION MITOCONDRIAL; ALZHEIMER’S DISEASE; AMYLOID; ASTROCYTES; INSULIN RESISTANCE; GLUCOSE; BRAIN ENERGY METABOLISM; NEUROINFLAMMATION; MITOCHONDRIAL DYSFUNCTION
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo más prevalente, caracterizado por la presencia de placas de β-amiloide (Aβ), neuroinflamación y deterioro cognitivo. Las alteraciones metabólicas, en particular la resistencia a la insulina cerebral, son cada vez más reconocidas como características centrales de la fisiopatología de la EA. Los astrocitos, esenciales para el metabolismo energético cerebral, presentan una pérdida de funciones homeostáticas en la EA, lo que podría favorecer la neurodegeneración. Aunque los principales transportadores de glucosa astrocitarios no dependen de la insulina, esta hormona podría regular el metabolismo glucídico de la glía. Nuestro objetivo fue evaluar la señalización de insulina y el metabolismo de los astrocitos en el modelo transgénico PDAPP-J20 de EA familiar y en cultivos primarios de astrocitos de ratón expuestos a Aβ. Los ratones adultos PDAPP-J20 mostraron hiperinsulinemia, resistencia a la insulina en el hipocampo y activación proinflamatoria de los astrocitos. Se observaron diferencias dependientes del sexo en la señalización de insulina en el hipocampo, con una reducción en la fosforilación de Akt en los machos. Este fenotipo glial reactivo estuvo acompañado por una disminución en los niveles del receptor de insulina en este contexto crónico. La exposición de astrocitos primarios a Aβ indujo activación proinflamatoria, estrés oxidativo y pérdida del transportador de glutamato EAAT2, clave para la neuroprotección. Aunque los astrocitos expuestos a Aβ mostraron un aumento en los niveles del receptor de insulina en este contexto agudo, la fosforilación inducida por insulina del receptor se vio reducida. Además, los astrocitos tratados con Aβ presentaron un aumento en la captación de glucosa, la liberación de lactato y el almacenamiento de glucógeno. El tratamiento con insulina se asoció con una recuperación del potencial de membrana mitocondrial y un incremento en la captación de Aβ, lo que destaca un rol pro-homeostático de la hormona. Nuestros resultados subrayan la interacción entre la señalización de insulina y el metabolismo astrocitario en diferentes contextos experimentales y temporales de la patología amiloide. Comprender estos mecanismos podría contribuir al diseño de estrategias terapéuticas orientadas a restaurar el equilibrio metabólico y mitigar la neurodegeneración.
Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent neurodegenerative disorder, characterized by amyloid beta (Aβ) plaques, neuroinflammation and cognitive impairment. Metabolic disturbances, particularly brain insulin resistance, are increasingly recognized as central features of AD pathophysiology. Astrocytes, essential for brain energy metabolism, exhibit a loss of homeostatic functions in AD, possibly promoting neurodegeneration. Even though the main astrocytic glucose transporters are non-insulin dependent, insulin may regulate astroglial glucose metabolism. Our objective was to evaluate insulin signaling and astrocyte metabolism in the PDAPP-J20 transgenic mouse model of familial AD and in mouse primary astrocyte cultures exposed to Aβ. Adult PDAPPJ20 mice showed hyperinsulinemia, hippocampal insulin resistance and astrocytic proinflammatory activation. Sex-dependent differences were found in hippocampal insulin signaling, with reduced Akt phosphorylation in male mice. The reactive glial phenotype was accompanied by a decreased insulin receptor levels in this chronic setting. Exposure of primary astrocytes to Aβ induced proinflammatory activation, oxidative stress and loss of glutamate transporter EAAT2, crucial for neuroprotection. Even though Aβ-exposed astrocytes showed increased insulin receptor levels in this acute setting, insulin-induced phosphorylation of the receptor was hampered. Amyloid-treated astrocytes also showed increased glucose uptake, lactate release and glycogen storage. Insulin treatment was associated with a recovery of mitochondrial membrane potential and increased amyloid uptake, highlighting a pro-homeostatic role for the hormone. Our results highlight the interplay between insulin signaling and astrocyte metabolism at different experimental and temporal settings of amyloid pathology. Understanding these mechanisms may help to design therapeutic strategies aimed at restoring metabolic balance and mitigating neurodegeneration.
Fil: Bentivegna, Melisa Inés María. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.