Regulación del factor de transcripción GATA3 por progestágenos y su participación en la proliferación de células de cáncer de mama

• Autores: Izzo, Franco
• Año de publicación: 2015
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Proietti, Cecilia J.
• Materia: GATA3; RECEPTOR DE PROGESTERONA; CANCER DE MAMA; EZH2; PKA; GATA3; PROGESTERONE RECEPTOR; BREAST CANCER; EZH2; PKA
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El factor de transcripción maestro GATA3 se encuentra involucrado en el desarrollo de laglandula mamaria y es requerido para el mantenimiento del estado diferenciado de lascélulas epiteliales luminales. El rol de GATA3 en cáncer de mama como supresortumoral ha sido establecido, a pesar de que el mecanismo de la pérdida de expresión de GATA3 es no ha sido descrito hasta el momento. En el presente trabajo, demostramosque la activación del Receptor de Progesterona (RP) promueve el co-reclutamiento de lametiltransferasa de histonas Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) río arriba del locus de GATA3, incrementando los niveles de trimetilación de la lisina 27 de la histona H3 (H3K27me3) e induciendo la compactación de la cromatina, lo cual resulta en ladisminución de los niveles del ARNm de GATA3. Esta regulación se encuentra acopladaa una disminución de la estabilidad de la proteína GATA3, mediante la fosforilacióninducida por progestágenos en el residuo serina 308 (pSer308-GATA3), seguida pordegradación vía proteasoma 26S. Ambos mecanismos moleculares convergen paralograr reducir la expresión de GATA3 en células de cáncer de mama tras la activacióndel RP. Además, demostramos que la reducción en los niveles de GATA3 es requeridapara lograr el incremento inducido por progestágenos de la ciclina A2, la cual media latransición de la fase G1 a S del ciclo celular, y se encuentra asociada a un peorpronóstico en pacientes de cáncer de mama. Finalmente, demostramos que ladisminución de los niveles de GATA3 son necesarios para la proliferación celular in vitroy el crecimiento tumoral in vivo inducidos por progestágenos.
The master transcription factor GATA3 is involved in the development of the mammarygland and is required for the maintainance of the differentiated status of luminar epithelialcells. The role of GATA3 as a tumor suppressor has been established, although themechanism of GATA3 expression loss has not been described so far. In the presentwork, we demonstrated that Progesterone Receptor (PR) activation promotes the co-recruitment of the histone methyltransferase Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2)upstream of the GATA3 locus, increasing the tri-methyl lysine 27 histone H3 (H3K27me·)levels and inducing chromatin compaction, which results in GATA3 mRNA dowregulation. This regulation is coupled with a decrease of GATA3 protein stability, through progestin-induced GATA3 phosphorylation at serine 308 (pSer308-GATA3), followed by 26S-proteasome mediated degradation. Both molecular mechanisms converge to accomplishthe reduction of GATA3 expression levels in breast cancer cells upon PR activation. In addition, we demonstrate that GATA3 downregulation is required to accomplishprogestin-induced cyclin A2 upregulation, which mediates the G1 to S cell phasetransition of the cell cycle, and is associated with a worst prognosis in breast cancerpatients. Finally, we demonstrate that GATA3 downregulation is required for in vitroprogestin-driven breast cancer cell proliferation and for in vivo tumor growth.
Fil: Izzo, Franco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.