Desarrollo de una inmunoterapia contra el cáncer de mama mediante el bloqueo de stat3 (proteína transductora de la señal y activadora de la transcripción 3)

• Autores: Tkach, Mercedes
• Año de publicación: 2013
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Schillaci, Roxana
• Materia: STAT3; RECEPTOR DE PROGESTERONA; INMUNOTERAPIA; CANCER DE MAMA; SENESCENCIA; STAT3; PROGESTERONE RECEPTOR; IMMUNOTHERAPY; BREAST CANCER; SENESCENCE
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La proteína transductora y activadora de la transcripción 3 (STAT3) es un nodo de señalización para múltiples vías oncogénicas y se encuentra frecuentemente activada en diversos tipos de cánceres, incluyendo el de mama. Las evidencias experimentales y clínicas vinculan a los progestágenos con la carcinogénesis mamaria. Por ello, estudiamos la participación de los progestágenos en la activación de STAT3. En esta Tesis demostramos que los progestágenos inducen la fosforilación de STAT3 en el residuo serina 727 por medio de la activación de la vía c-Src/p42/p44 MAPK y que ésta fosforilación es necesaria para su completa activación transcripcional y para promover la proliferación tumoral mediada por progestágenos. Por otro lado, considerando que la inhibición de STAT3 en células tumorales induce la expresión de citoquinas y quimioquinas pro-inflamatorias, desarrollamos una inmunoterapia basada en la utilización de células de cáncer de mama que tienen inhibida la activación de STAT3 como inmunógeno. La administración de estas células en ratones indujo una respuesta anti-tumoral mediada por células T CD4+ y células NK citotóxicas que inhibió el crecimiento del tumor primario y la de sus metástasis. Además, la inhibición de la activación de STAT3 indujo un programa de senescencia celular, contribuyendo probablemente con su fenotipo inmunogénico. Los resultados expuestos demuestran el papel crítico de STAT3 en la tumorigénesis mamaria inducida por progestágenos y proporcionan las primeras evidencias preclínicas que la inhibición de STAT3 en células de cáncer de mama resulta en inmunoterapia eficaz contra el crecimiento tumoral.
Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is a signaling node of multiple oncogenic pathways and is therefore frequently activated in breast cancer. As experimental and clinical evidence reveals that progestins are key players in controlling mammary gland tumorigenesis, we studied STAT3 participation in this event. In this Thesis we demonstrate that progestins induce STAT3 phosphorylation at Ser727 residue which occurs via activation of c-Src/p42/p44 mitogen-activated protein kinase pathways and that this phosphorylation is required for full transcriptional activation and for progestin-dependent tumor growth. Moreover, considering that STAT3 inhibition in tumor cells induces the expression of pro-inflammatory cytokines and chemokines, we proposed to apply Stat3-inhibited breast cancer cells as a source of immunogens to induce an antitumor immune response. Immunization with these cells inhibited wild-type tumor growth and metastasis in vivo in BALB/c mice through the activation of cellular immune responses involving CD4+ T cells and cytotoxic NK cells. Furthermore, inhibition of STAT3 activation induced a cellular senescence program, which probably contributes to the inmunogenic phenotype. The results presented here demonstrate the critical role of STAT3 in progestin-dependent mammary tumorigenesis and provide preclinical proof of concept that ablating STAT3 signaling in breast cancer cells results in an effective immunotherapy against breast cancer growth and metastasis.
Fil: Tkach, Mercedes. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.