Aspectos metodológicos en simulaciones QM-MM : alcances y limitaciones

• Autores: Pedron, Federico Nicolás
• Año de publicación: 2020
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Estrin, Darío Ariel
• Materia: QM/MM; TRANSFERENCIA ELECTRONICA; ENTROPIA DE ACTIVACION; LENNARD-JONES; DINAMICA MOLECULAR; ELECTRON TRANSFER; ACTIVATION ENTROPY; MOLECULAR DYNAMICS; LENNARD-JONES
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Las descripciones hibrídas cuántico-clásicas QM/MM (Quantum Mechanics / Molecular Mechanics), nacidas a fines de la década del ’70, son una herramienta muy utilizada en cualquier estudio computacional de reactividad. Estas descripciones permiten incorporar detalle mecanocuántico a sistemas con gran cantidad de átomos, siempre que dicho detalle se encuentre limitado a un sub-sistema de decenas de átomos. La combinación de QM/MM en conjunto con técnicas como optimizaciones restringidas, Nudge Elastic Band, Umbrella Sampling o Replica Exchange Molecular Dynamics, es central en la descripción energética de procesos que ocurren o bien en solvente (típicamente acuoso) o bien en un entorno enzimático. A su vez, QM/MM permite también la realización de estudios de espectroscopia en ésta misma clase de sistemas, utilizando variaciones de Time-Dependent Density Functional Theory (TD-DFT). A lo largo de esta tesis se explorarán y desarrollarán tres aspectos distintos de QM/MM. El primer aspecto es el de sus alcances, reflejados en cálculos de obtención de entropías y entalpías de activación. Se realizaron cálculos de energía libre de activación en función de la temperatura, hallando que el tiempo de simulación típicamente utilizado no sólo no provee la cantidad de muestreo necesaria para estos estudios, sino que además presenta problemas con la equilibración térmica del sub-sistema QM. El segundo, como una muestra de las posibilidades que todavía se esconden en QM/MM, tiene que ver con su uso en conjunto con técnicas de dinámica electrónica. Se realizó un trabajo pionero en el ámbito, estudiando el proceso de transferencia electrónica llevado a cabo dentro de la enzima hemoperoxidasa A de T. cruzi. Este trabajo, que combina QM/MM con TD-DFT en tiempo real, otorga una alternativa distinta a las usuales a la hora de observar los distintos caminos de transferencia electrónica posibles. Se incluye además una caracterización de dos métodos distintos para preparar el estado de partida. El tercer aspecto estudiado es el de las posibles mejoras que aún quedan por hacer en este tipo de descripciones. En este sentido, se ha indagado en la problemática que conlleva utilizar un set de parámetros de Lennard-Jones fijo a lo largo de un proceso reactivo, proponiendo una corrección sencilla para aquellos casos en que esta aproximación presente desviaciones importantes en los resultados. Un objetivo secundario de este estudio, pero muy relevante en el campo de la dinámica clásica, fue el de desarrollar parámetros de Lennard-Jones para cinco grupos funcionales azufrados de relevancia bioquímica. Estos parámetros fueron desarrollados en particular para el campo de fuerzas AMBER, dado que dicho campo de fuerzas no contemplaba esta variedad de grupos funcionales.
Hybrid QM/MM (Quantum Mechanics / Molecular Mechanics) descriptions, born around the ’70s, are a heavily used tool in any kind of computational study regarding chemical reactivity. These descriptions enable the addition of quantum-mechanical detail to systems with large numbers of atoms, provided the QM subsystem contains up to a few dozens of said atoms. The combination of QM/MM with techniques such as restrained minimizations, Nudge Elastic Band, Umbrella Sampling or Replica Exchange Molecular Dynamics, is the key to obtain a good representation of the energetics in enzymatic environments or other condensed-phase reactions. In addition, QM/MM also enables spectroscopic studies in said environments, when combined with variations of Time-Dependent Density Functional Theory (TD-DFT). Three different aspects of QM/MM simulations will be explored in the course of this thesis. The first of said aspects is that of its limitations, reflected on the calculations needed for the obtention of activation entropies and enthalpies. Free energy calculation were performed at several different temperatures, finding that the usual simulation times accessible in QM/MM-DFT are not only very short for these kind of studies, but also they do not even allow for a proper thermal equilibration of the QM subsystem. The second aspect, intended as proof of the possibilities still awaiting in QM/MM, is related to its usage in combination with electron dynamics. The electron transfer process within the enzyme TcAPx (T. cruzi hemeperoxydase A) was studied,combining QM/MM with Real Time TD-DFT. This pioneering work provides a new alternative for the observation of charge transfer pathways, including also an in-depth analysis of two possible methods which provide a way to prepare the initial, perturbed state. The third and final aspect shows that there is still room for improvement in QM/MM descriptions. In particular, we tackle the issue of keeping a fixed set of Lennard-Jones parameters along a reactive process, providing an elegant solution for those cases in which this kind of approximations introduces important errors in the results. A minor objective in this section, but very relevant in classical molecular dynamics scene, is the development of brand-new Lennard-Jones parameters for five different sulfur-containing moieties. These parameters were developed for inclusion in the AMBER force field, since said force field does not include parameters for this variety of functional groups.
Fil: Pedron, Federico Nicolás. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.