Orsai, un nuevo regulador del metabolismo basal en Drosophila melanogaster

• Autores: Fernández Acosta, Magdalena
• Año de publicación: 2019
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Ceriani, María Fernanda
• Materia: DROSOPHILA MELANOGASTER; MITOCONDRIA; METABOLISMO; LYR; ARRESTO EN EL DESARROLLO; DROSOPHILA MELANOGASTER; MITOCHONDRIA; METABOLISM; LYR; DEVELOPMENTAL ARREST
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

orsai (osi), un gen hasta ahora no caracterizado de Drosophila melanogaster, codifica una pequeña proteína con un solo dominio reconocible, el LYR. Las proteínas que poseen un dominio LYR se caracterizan por ser parte estructural de los complejos mitocondriales o reguladores del funcionamiento de dichas organelas. En humanos, el mal funcionamiento de estas proteínas provoca serios problemas metabólicos con consecuencias que van desde retraso en el crecimiento e incapacidad de procesar lípidos hasta la muerte prematura. Esta tesis está enfocada en caracterizar la función de orsai, cuyo mutante posee menor tamaño que un individuo control, sufre arresto en el desarrollo y muerte en etapas tempranas del desarrollo larval. La disfunción de orsai provoca defectos estructurales mitocondriales y metabólicos diversos, que culminan en células incapaces de crecer apropiadamente. OSI posee una localización nuclear en la mayor parte de los tejidos analizados, y su disfunción no afecta el ensamblado de los complejos mitocondriales, por lo que proponemos que la función de orsai está asociada a la regulación del funcionamiento de la cadena respiratoria. A través de experimentos de complementación génica, se ha logrado rescatar parte de los fenotipos provocados por la falta de orsai tanto a nivel celular como del organismo mediante la sobreexpresión de la proteína humana ETFRF1 (LYR5m). Proponemos así que la deficiencia de orsai en Drosophila melanogaster sería un buen modelo de estudio para las enfermedades asociadas a la desregulación de proteínas LYR en humanos.
orsai (osi), an uncharacterized gene of Drosophila melanogaster, encodes a small protein with a LYR domain. Proteins carrying this domain are often a structural part of the mitochondrial complexes (particularly, Complex I) or regulators of mitochondrial function. In humans, mutations in these proteins are associated to severe metabolic defects, ranging from impaired growth and inability to process lipids to death at an early age. osi´s mutants, on the other hand, are smaller than controls; its development is arrested at first instar larva and die at that stage. osi downregulation generates mitochondrial fragmentation and metabolic stress, all of which prevents cells growth, eventually causing organismal death. OSI is located in the nucleus and its downregulation does not prevent the ensemble of mitochondrial complexes, supporting the possibility that OSI is a nuclear regulator of mitochondrial function. Through experiments of genetic complementation, we rescued some of the phenotypes associated to osi dysfunction, both at a cellular level and an organismal level, through overexpression of human protein ETFRF1 (LYR5). As a result, we propose that osi mutant described herein may be a useful model to study metabolic diseases triggered by defective LYR protein function in humans.
Fil: Fernández Acosta, Magdalena. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.