Mecanismos de inducción y de prevención de malformaciones congénitas en la patología diabética : rol de agonistas de PPARs y ácido fólico

• Autores: Higa, Romina Daniela
• Año de publicación: 2011
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Jawerbaum, Alicia Sandra
• Materia: MALFORMACIONES EMBRIONARIAS; DIABETES; PPARS; ACIDO FOLICO; PROSTAGLANDINAS; ESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENO Y NITROGENO; METALOPROTEASAS DE MATRIZ EXTRACELULAR; EMBRYONIC MALFORMATIONS; DIABETES; PPARS; FOLIC ACID; PROSTAGLANDINS; REACTIVE OXYGEN AND NITROGEN SPECIES; MATRIX METALOPROTEINASES
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

En este trabajo se estudiaron las anomalías inducidas por la diabetes materna en el embrión y en la decidua de rata en el período de organogénesis temprana, así como también el efecto de la administración de agonistas de receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPARs) administrados en la dieta y/o de ácido fólico sobre dichas anomalías. Se encontró una disminución en el crecimiento embrionario y un incremento en las tasas de reabsorción y malformación embrionaria en las ratas diabéticas y se observaron disminuciones en los niveles de PPARδ tanto en los embriones como en las deciduas provenientes de ratas diabéticas. Además, se observaron en estos tejidos alteraciones en el metabolismo del ácido araquidónico, en la producción de especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno y en la actividad y expresión de enzimas responsables de la remodelación tisular inducidas por la diabetes. Las dietas suplementadas con aceites ricos en agonistas de PPARs administradas a las ratas diabéticas gestantes revierten parcialmente las anomalías en el crecimiento embrionario y la tasa de malformación embrionaria. El mecanismo de acción involucra la regulación de la producción de prostaglandinas, la reducción del estrés oxidativo y nitrativo y la regulación de la actividad de las MMPs y TIMPs en el embrión y en la decidua diabética. El tratamiento consistente en la administración de ácido fólico junto a la dieta enriquecida en aceite de cártamo administrado a las ratas diabéticas logra una reversión total de las malformaciones embrionarias regulando el entorno pro-inflamatorio inducido por la diabetes y previniendo anomalías de enzimas involucradas en la remodelación de la matriz extracelular tanto en el embrión como en la decidua de rata diabética. Estos hallazgos nos permiten destacar a los tratamientos enriquecidos en aceites de oliva y cártamo (capaces de activar PPARs) y con folatos como eficaces reguladores del daño inducido por la diabetes materna, resultados de interés en la búsqueda de tratamientos plausibles de ser aplicados a la gestación humana.
In this study we evaluated maternal diabetes-induced anomalies in the rat embryo and decidua at early organogenesis as well as the effect of peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) agonists administered in the diet and/or folic acid on these anomalies. We found a decrease in embryo growth and an increase in resorption and malformation rates in diabetic rats. Also, PPARδ was found diminished in embryos and decidua from diabetic rats. These intrauterine tissues showed diabetes-induced alterations in arachidonic acid metabolism, in reactive oxygen and nitrogen species and in the expression and activities of enzymes involved in tissue remodeling. Diets supplemented with PPAR agonists administered to diabetic pregnant rats partially reversed the abnormalities in embryonic growth and embryonic malformation rate. The mechanism of action involves the regulation of prostaglandin production, of nitrative and oxidative stress and of MMPs and TIMPs activities in the embryo and decidua from diabetic rats. Folic acid administered together with the safflower oil-supplemented diet achieved a complete reversal of embryonic malformations, possibly by regulating the pro-inflammatory environment induced by diabetes and by preventing alterations in extracellular matrix remodeling enzymes both in the embryo and decidua from diabetic rats. These findings allow us to highlight olive and safflower oil dietary treatments (capable of PPAR activation) and folates as effective regulators of the intrauterine damage induced by maternal diabetes during early organogenesis, results of interest in the search for treatments to be applied to human diabetic pregnancies.
Fil: Higa, Romina Daniela. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.