Implementación de un modelo de pH constante en OpenAWSEM, un campo de fuerza de grano grueso para dinámicas moleculares

• Autores: Cuellar Estrada, José Armando Daniel
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis de grado
• Colaborador/a o director/a de tesis: Román, Ernesto Andrés; Lanzarotti, Esteban Omar
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Las proteínas son biopolímeros que pueden plegarse a una estructura tridimensional con función biológica. Como la función está estrechamente ligada a la estructura, se desarrollaron métodos que nos permiten obtener la estructura de una proteína. Sin embargo, las proteínas no son estructuras rígidas y cuando se sintetizan no se encuentran desde un principio perfectamente plegadas. El estudio de la dinámica de una proteína y su plegamiento es tan importante como el de la estructura. Entre los efectos de los que depende la dinámica proteica está el pH, ya que existen aminoácidos básicos y ácidos que se protonan en diferentes rangos de pH. Esta protonación depende del entorno del residuo y de sus propias características fisicoquímicas. Las dinámicas moleculares nos permiten entender mejor cómo una proteína se pliega o cómo es que lleva a cabo su función. A grandes rasgos, existen dos tipos de dinámicas moleculares: las, en la jerga, llamadas “clásicas” que consideran todos los átomos, y las de “grano grueso” que hacen algún tipo de simplificación al campo de fuerza o representación de la estructura. Las dinámicas clásicas, son muy precisas pero debido a la gran cantidad de átomos que tiene una proteína, son computacionalmente costosas. Las dinámicas de grano grueso buscan resolver ese problema, y así permitirnos simular sistemas más grandes y llegar a escalas de tiempo mayores como microsegundos, milisegundos o segundos. En este trabajo incorporaremos un modelo de pH constante dentro del programa OpenAWSEM, un campo de fuerza de grano grueso. El programa está construido bajo la plataforma de OpenMM lo cual permite poder correr las dinámicas optimizadas en GPU y hacer modificaciones fácilmente a los campos de fuerza. Analizaremos curvas de plegado de la proteína CRO a diferentes pHs y realizaremos un muestreo sesgado usando “umbrella sampling” para ver el paisaje de energía en función del pH. Esperamos que el cambio del pH se vea reflejado en las simulaciones. También esperamos que sean acordes a los datos experimentales que tenemos sobre la proteína CRO.
Proteins are biopolymers that can fold into a three-dimensional structure with biological function. As function has a close relationship with structure, methods have been developed to determine a protein’s structure. However, proteins are not rigid structures and are not perfectly folded from the beginning of synthesis. Studying the dynamics of a protein and its folding is as important as studying its structure. One of the factors affecting protein dynamics is pH, as there are basic and acidic amino acids that become protonated at different pH ranges. This protonation depends on the residue's environment and its own physicochemical properties. Molecular dynamics simulations help us better understand how a protein folds or carries out its function. Broadly speaking, there are two types of molecular dynamics: the so-called "classical" simulations, which consider all atoms, and "coarse-grained" simulations, which introduce simplifications to the force field or structural representation. Classical molecular dynamics are highly accurate, but due to the large number of atoms in a protein, they are computationally expensive. Coarse-grained dynamics resolve this problem, enabling the simulation of larger systems and reaching longer time scales, such as microseconds or milliseconds. In this work, we will incorporate a constant pH model into OpenAWSEM, a coarse-grained force field. OpenAWSEM is built on the OpenMM platform, enabling optimized GPU-based simulations and easy modifications to force fields. We will analyze folding curves of the CRO protein at different pH values and perform biased sampling using "umbrella sampling" to explore the energy landscape as a function of pH. We expect the pH change to be reflected in the simulations. We also expect them to be consistent with the experimental data we have on the CRO protein.
Fil: Cuellar Estrada, José Armando Daniel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.