Regulación de la expresión génica en células transformadas por vGPCR

• Autores: Medina, María Victoria
• Año de publicación: 2022
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Coso, Omar Adrián
• Materia: RECEPTOR ACOPLADO A PROTEINA G vGPCR; HERPESVIRUS ASOCIADO AL SARCOMA DE KAPOSI; CICLOOXIGENASA-2; TRANSDUCCION DE SEÑALES; REGULACION DE LA EXPRESION GENICA; TUMORIGENESIS; MAPK; G-PROTEIN COUPLED RECEPTOR vGPCR; KAPOSI’S SARCOMA-ASSOCIATED HERPESVIRUS; CYCLOOXYGENASE-2; SIGNAL TRANSDUCTION; GENE EXPRESSION REGULATION; TUMORIGENESIS; MAPK
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El receptor acoplado a proteína G vGPCR es expresado por el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV). Es un receptor constitutivamente activo y oncogénico que subvierte la proliferación celular y dispara cascadas de señalización que inducen la transformación celular en el sarcoma de Kaposi (KS). La enzima Ciclooxigenasa-2 (COX-2) juega un rol importante en el proceso de inflamación y en la progresión del cáncer, y se encuentra altamente expresada en lesiones de KS. Con el objetivo de dilucidar los componentes moleculares que participan en los caminos de señalización que convergen en COX-2 encontramos varias líneas de evidencia que muestran que vGPCR regula tanto la expresión como la actividad de COX-2 a través de la señalización por MAPK. Nuestros resultados muestran que la expresión de vGPCR dispara señales que aumentan los niveles de COX-2 a través de un efecto dual entre su promotor y la región del 3’UTR que controla la estabilidad del ARN mensajero maduro. Ambos eventos se encuentran mediados a través de las kinasas ERK1/2 y p38, siendo estas intermediarias en la señalización disparada por vGPCR. Por otro lado, demostramos que la inhibición farmacológica de COX-2 en células transformadas por vGPCR afecta la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la angiogénesis disparada por dicho receptor. Estos resultados contribuyen a dilucidar la naturaleza de la regulación disparada por el receptor oncogénico vGPCR y muestran a COX-2 como un factor crítico en la oncogénesis y un posible target para la prevención y tratamiento de la oncogénesis disparada por el KSHV.
The G protein-coupled receptor vGPCR is encoded by the Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV). It is a constitutively active and oncogenic receptor that subverts proliferative and inflammatory signaling pathways that induce cell transformation in Kaposi’s sarcoma (KS). Cyclooxygenase-2 (COX-2) is an inflammatory mediator that plays a key regulatory role in tumor progression. In order to find the molecular components that participate in the signaling pathways that converge in COX-2 we found evidence that shows that vGPCR regulates both COX-2 expression and activity through MAPK signaling. We show that vGPCR expression triggers signaling pathways that upregulate COX-2 levels due to a dual effect upon both its gene promoter region and, in mature mRNA, the 3’UTR region that controls mRNA stability. Both events are mediated through ERK1/2 and p38 MAPK pathways as a consequence of the signaling triggered by vGPCR. We demonstrate that pharmacological inhibition of COX-2 in vGPCR- transformed cells impairs the expression of the vascular endothelial growth factor (VEGF) and also impairs vGPCR-driven angiogenesis. These results contribute to define the nature of the regulation triggered by the oncogenic receptor vGPCR, defining COX-2 as a critical factor in KS tumorigenesis and as a potential target for the prevention and treatment of KSHV- oncogenesis.
Fil: Medina, María Victoria. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.