Bases genéticas de la evolución del cerebro humano : estudio evolutivo y funcional del gen NPAS3

• Autores: Kamm, Gretel Betiana
• Año de publicación: 2014
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Franchini, Lucía Florencia
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Comprender el origen y la evolución del cerebro humano es uno de los desafíos más sobresalientesque enfrenta la ciencia. Los cambios genéticos que llevaron a la adquisición de las capacidadesdistintivas del cerebro humano están codificados en nuestro genoma. La disponibilidad de más decincuenta genomas de vertebrados permite hoy reconstruir nuestra historia evolutiva. Nuestrahipótesis es que la adquisición de nuevos patrones de expresión de genes relacionados con eldesarrollo y la función cerebral en el linaje humano, habría sido crítica para la evolución de lascapacidades cognitivas excepcionales de nuestro cerebro. Haciendo uso de bases de datos públicasde secuencias no codificantes conservadas con evidencia de evolución acelerada en el linajehumano (denominados HAEs por human accelerated elements), se encontró que el factor detranscripción neuronal PAS domain-containing protein 3 (NPAS3) contiene 14 HAEs, el mayornúmero de HAEs para un solo gen en todo el genoma humano. Usando un ensayo de expresión enpeces cebra transgénicos se demostró que 11 de los 14 HAEs son capaces de activar la expresión dela proteína reportera EGFP durante el desarrollo embrionario, particularmente en el sistemanervioso. Además, utilizando ratones transgénicos, se realizó un análisis comparativo estudiando lospatrones de expresión de uno de los HAEs de NPAS3 y secuencias ortólogas de chimpancé y ratón. El enhancer humano muestra una extensión del patrón de expresión en el telencéfalo. Este cambiohumano específico pudo haber contribuido con la evolución de alguna de las características denuestro cerebro.
Understanding the origin and evolution of the human brain is one of the greatest challenges thattoday science faces. The genetic changes that led to the acquisition of the distinctive capacities ofthe human brain are encoded in our genome. The availability of more than fifty vertebrate genomesallows unraveling our evolutionary history. Our hypothesis is that the acquisition of new expressionpatterns in the human lineage of genes involved with the development and functioning of the brainwould have been critical for the evolution of our unique cognitive capacities. Using publicdatabases of human accelerated conserved non coding sequences (HAEs or human acceleratedelements), we found that the transcription factor neuronal PAS domain-containing protein 3 (NPAS3) contains 14 HAEs, the largest number detected for a human gene. Using an enhancertranscription assay in transgenic zebrafish we show that 11 out of the 14 HAEs activated theexpression of the reporter gen EGFP during zebrafish development in the central nervous system. Inaddition, using transgenic mice we performed an expression pattern comparative analysis of human,chimpanzee and mouse ortholog sequences of a selected HAE. We found that the human enhancershows an extended expression pattern in the forebrain. This human-specific change could havecontributed to the evolution of some of the distinctive capacities of our brain.
Fil: Kamm, Gretel Betiana. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.