Nuevos enfoques para la síntesis de ligandos multivalentes

• Autores: Cano, María Emilia
• Año de publicación: 2018
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Uhrig, María Laura
• Materia: GALACTOSA; REACCION CLICK; MULTISIALOSIDOS; TRANS-SIALIDASA; PSEUDOGLICOLIPIDOS; AUTOENSAMBLADO; GALACTOSAMINA; GALACTOSE; CLICK REACTION; MULTISIALOSIDES; TRANS-SIALIDASE; PSEUDOGLICOLIPIDS; SELF-ASSEMBLY; GALACTOSAMINE
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

En este trabajo de tesis se han explorado diversas estrategias de síntesis de ligandos multivalentes, en la búsqueda de compuestos afines a lectinas que reconocen β-galactósidos utilizando la reacción de Cicloadición Catalizada por Cobre(I) entre alquinos terminales y azidas (CuAAC) como reacción clave. Primeramente se sintetizaron ligandos mono y divalentes con residuos de N-galactosilamina unidos a espaciadores conteniendo grupos hidroxilos, para estudiar la participación de estos hidroxilos no sacarídicos en el reconocimiento. La afinidad de la lectina de maní por estos compuestos se estudió por métodos computacionales (docking y dinámica molecular) y por ELLA (Enzyme linked lectin assay), en comparación con análogos no hidroxilados y con compuestos que exponían N-lactosilamina. Por otra parte, se estudió la capacidad de la enzima trans-sialidasa de Trypanosoma cruzi como herramienta quimioenzimática para obtener multisialósidos a partir de una variedad de β-galactósidos y lactósidos multivalentes. También se determinó la actividad inhibitoria de estos compuestos sobre la actividad de la enzima. Posteriormente se abordó el estudio de ligandos multivalentes por autoensamblado: se sintetizaron dos compuestos anfifílicos conteniendo β-tiolactosa enlazada a una plataforma de ácido 2,3-di-O-lauroil-tartárico y se estudiaron sus propiedades de formación de geles y micelas en agua, así como también su capacidad de formar ligandos multivalentes supramoleculares, afines a la lectina de maní. Por último, se sintetizó el antígeno T, el disacárido Galβ(1-3)βGalNAc, que se enlazó a través de un enlace tioglicosídico a una plataforma di-azida flexible. La obtención de un producto tetravalente se logró por formación de un enlace disulfuro en la etapa de desprotección.
In this work, several strategies for the synthesis of multivalent ligands have been explored, in the search of compounds which can be recognized by β-galactoside binding lectins, by using the Copper(I) Catalyzed Alkyne Azide Cycloaddition (CuAAC) as key reaction. First, mono and divalent ligands having N-galactosylamine residues linked to a hydroxylated linker were synthesized, to study the role of these non-sacaridic HO-groups in the recognition of the lectin. The affinity of the peanut lectin for these compounds was studied by computational methods (Docking and Molecular Dynamics) and by ELLA (Enzyme linked lectin assay) experiments, and compared with the analogs devoid of hydroxyl groups in the linker and with N-lactosamine derivatives. On the other hand, the capacity of the trans-sialidase of Trypanosoma cruzi as chemoenzymatic tool for the synthesis of multisialosides has been studied by using a set of multivalent β- galactosides and lactosides as precursors. Moreover, the inhibition of these compounds on the activity of the enzyme was determined. Then, the study of multivalent ligands by self-assembly processes was addressed: two amphiphilic compounds containing β-S-lactose linked to a 2,3-di-O-lauroyl-tartaric derived scaffold were synthesized and their ability to form supramolecular multivalent ligands for the peanut lectin was investigated. Finally, the T antigen disaccharide Galβ(1-3)βGalNAc was synthesized and linked through a thioglycosidic linkage to a di-azide flexible platform. A tetravalent product was obtained by formation of a disulfide bridge in the deprotection step.
Fil: Cano, María Emilia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.