Estudio bioinformático de biomarcadores y mecanismos moleculares involucrados en la respuesta a inmunoterapias en melanoma

• Autores: Mahmoud, Yamil Damián
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Pérez Sáez, Juan Manuel
• Materia: MELANOMA; INMUNOTERAPIA; BIOMARCADORES; MICROAMBIENTE INMUNE TUMORAL; BIOINFORMATICA; TRANSCRIPTOMICA; INFLAMASOMA; GALECTINAS; MELANOMA; IMMUNOTHERAPY; BIOMARKERS; TUMOR IMMUNE MICROENVIRONMENT; BIOINFORMATICS; TRANSCRIPTOMICS; INFLAMMASOME; GALECTINS
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Esta tesis doctoral aborda el estudio bioinformático de biomarcadores y mecanismos moleculares implicados en la respuesta a inmunoterapias en melanoma, un tipo de cáncer de piel altamente agresivo. Ante la necesidad de mejorar la predicción de la respuesta a tratamientos inmunoterapéuticos como los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICB), se desarrollaron y aplicaron herramientas computacionales avanzadas para analizar datos transcriptómicos de biopsias tumorales. Inicialmente, se creó MIXTURE, un método de deconvolución que supera a los métodos existentes al estimar con precisión las proporciones de distintos tipos celulares en el microambiente tumoral (TME) a partir de datos de RNA-Seq. Este método permitió identificar asociaciones significativas entre el infiltrado inmune y características genómicas como la carga mutacional (TMB), la inestabilidad de microsatélites (MSI) y la heterogeneidad intratumoral (ITH) en diferentes tipos de cáncer. El análisis de biopsias de melanoma reveló que un microambiente tumoral proinflamatorio, caracterizado por un mayor infiltrado de células T CD8+ y macrófagos M1, se asocia con una mejor respuesta a la inmunoterapia. Utilizando datos de scRNA-Seq, se identificaron subpoblaciones de macrófagos y células dendríticas convencionales tipo 2 (cDC2) que podrían estar implicadas en la respuesta a los tratamientos. Estas subpoblaciones mostraron perfiles transcripcionales y de señalización específicos, destacándose la sobreexpresión de genes inmunosupresores como Galectina-1, TREM2 y MARCO en macrófagos asociados a resistencia, o genes asociados a la vía del inflamasoma en distintas subpoblaciones de cDC2. Para abordar la complejidad del TME, se construyó un atlas de células inmunes infiltrantes de tumor mediante la integración de datos de scRNA-Seq de múltiples tipos de cáncer. Este atlas permitió desarrollar una firma de deconvolución en alta resolución, capaz de identificar subpoblaciones celulares específicas en datos de bulk RNA-Seq, mejorando la capacidad de predicción de respuesta a inmunoterapias. Finalmente, se desarrolló un modelo predictivo de respuesta a inmunoterapias basado en aprendizaje automático, integrando biomarcadores moleculares y celulares identificados a lo largo del estudio. Este modelo mostró un potencial significativo para mejorar la estratificación de pacientes y la personalización de tratamientos en melanoma.
This doctoral thesis addresses the bioinformatic study of biomarkers and molecular mechanisms involved in the response to immunotherapies in melanoma, a highly aggressive skin cancer. In response to the need to improve the prediction of response to immunotherapeutic treatments such as immune checkpoint inhibitors (ICB), advanced computational tools were developed and applied to analyze transcriptomic data from tumor biopsies. Initially, MIXTURE was created, a deconvolution method that surpasses existing methods by accurately estimating the proportions of di!erent cell types in the tumor microenvironment (TME) from RNA-Seq data. This method enabled the identification of significant associations between immune infiltrate and genomic features such as tumor mutational burden (TMB), microsatellite instability (MSI), and intratumoral heterogeneity (ITH) across different cancer types. The analysis of melanoma biopsies revealed that a pro-inflammatory tumor microenvironment, characterized by increased infiltration of CD8+ T cells and M1 macrophages, is associated with better response to immunotherapy. Using scRNA-Seq data, subpopulations of macrophages and conventional type 2 dendritic cells (cDC2) were identified that could be involved in treatment response. These subpopulations exhibited specific transcriptional and signaling profiles, notably overexpressing immunosuppressive genes such as Galectin-1, TREM2 and MARCO in resistance-associated macrophages, or genes associated with the inflammasome pathway in di!erent cDC2 subpopulations. To address the complexity of the TME, an atlas of tumor-infiltrating immune cells was constructed by integrating scRNA-Seq data from multiple cancer types. This atlas facilitated the development of a high-resolution deconvolution signature capable of identifying specific cellular subpopulations in bulk RNA-Seq data, enhancing the predictive capacity for immunotherapy response. Finally, a predictive model of response to immunotherapies was developed using machine learning, integrating molecular and cellular biomarkers identified throughout the study. This model demonstrated significant potential to improve patient stratification and treatment personalization in melanoma.
Fil: Mahmoud, Yamil Damián. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.