Rol de la dopamina en la maduración postnatal del sistema córticoestriatal y conductas dependientes del mismo

• Autores: Braz, Bárbara Yael
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Murer, Mario Gustavo; Belforte, Juan Emilio
• Materia: DOPAMINA; CORTEZA FRONTAL; ESTRIADO; NEURODESARROLLO; ENFERMEDADES NEUROPSIQUIATRICAS; MODELOS ANIMALES; ELECTROFISIOLOGIA IN VIVO; DOPAMINE; FRONTAL CORTEX; STRIATUM; NEURODEVELOPMENT; NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS; ANIMAL MODELS; IN VIVO ELECTROPHYSIOLOGY
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Los ganglios de la base (BG) son núcleos subcorticales interconectados con la corteza cerebral que estáninvolucrados en el control motor voluntario y distintos aspectos de la conducta y el aprendizaje. Ladopamina es un regulador clave del flujo de información desde la corteza al estriado, el principal núcleode entrada de los BG. Algunas de las alteraciones conductuales observadas en desórdenesneuropsiquiátricos tales como el síndrome de Tourette, el trastorno de déficit de atención conhiperactividad y el desorden obsesivo compulsivo, son atribuidas a alteraciones madurativas de loscircuitos córticoestriatales y su modulación dopaminérgica. Sin embargo, poco se sabe acerca deldesarrollo funcional de estos circuitos y del rol de la dopamina en este proceso. El objetivo general de esta tesis es estudiar los mecanismos postnatales de la maduración del sistemacórticoestriatal y su conexión con la adquisición de conductas normales y patológicas. Nuestra hipótesises que las neuronas dopaminérgicas son importantes durante el desarrollo postnatal para el desarrollofuncional y anatómico de la conectividad córticoestriatal, y que alteraciones en este proceso dan lugar acondiciones neuropsiquiátricas. En este trabajo encontramos que la lesión neonatal de neuronas dopaminérgicas ocasiona déficitsduraderos en el balance entre la búsqueda de recursos, tanto nutricionales como sociales, y elaprovechamiento de los mismos. Estos déficits emergen temprano en el desarrollo y empeoran en lavida adulta, en particular aquellos relacionados a la exploración global de ambientes complejos. Por otrolado, estudios electrofisiológicos in vivo y reconstrucciones morfológicas de las neuronas de proyecciónestriatales revelaron alteraciones córticoestriatales asociadas al fenotipo comportamental. Másespecíficamente, en los animales con lesión neonatal de neuronas dopaminérgicas se observó unareducción de la conectividad funcional córticoestriatal que afecta las entradas provenientes de lacorteza prelímbica más marcadamente que las provenientes de las corteza cingular y motora. Laatenuación en la conectividad observada para los inputs prelímbicos es más marcada en el adultolesionado respecto del juvenil, se relaciona con una mayor susceptibilidad por sufrir procesos dedepresión sináptica córticoestriatal, y se asocia a una contracción del árbol dendrítico de las neuronasde proyección estriatales, sin cambios en la densidad de espinas dendríticas. En conjunto, estos resultados son consistentes con la idea de que las neuronas dopaminérgicas sonesenciales durante el desarrollo postnatal para la maduración funcional y estructural del sistemacórticoestriatal. Desde una perspectiva bottom-up, nuestros hallazgos sugieren que condicionesneuropsiquiátricas presumiblemente relacionadas a alteraciones dopaminérgicas tempranas podríanpresentar alteraciones en el reclutamiento de los circuitos córticoestriatales durante tareas deexploración y sociales.
Basal Ganglia (BG) comprise multiple subcortical nuclei involved in voluntary motor control and severalaspects of behavior and learning. Dopamine is a key regulator of cortical information flow through thestriatum, which is the main input nucleus of the BG. Some of the behavioral alterations observed inneuropsychiatric disorders such as Tourette syndrome, Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)and Obsessive Compulsive Disorder have been attributed to developmental alterations in dopaminergicand corticostriatal circuits function. However, little is known about the functional development of thesecircuits and dopamine involvement in it. The general aim of this thesis is to study corticostriatal postnatal maturation and its connection with theacquisition of normal and pathological behaviors. Our hypothesis is that dopaminergic neurons activityis important during infancy and adolescence for the functional and anatomical development ofcorticostriatal connectivity, and that alterations in this process may lead to neuropsychiatric conditions. We found that early postnatal dopaminergic lesions cause long-lasting deficits in exploitation of shelter,social and nutritional resources, and an imbalanced exploratory behavior, where non-directed localexploration is exacerbated while sophisticated search behaviors involving sequences of goal directedactions are degraded. Importantly, some behavioral deficits do not diminish after adolescence butinstead worsen or mutate, particularly, those related to the exploration of wide and spatially complexenvironments. In vivo electrophysiological recordings and morphological reconstructions of striatalmedium spiny neurons reveal corticostriatal alterations associated to the behavioral phenotype. Morespecifically, we found an attenuation of corticostriatal functional connectivity affecting medialprefrontal inputs more markedly than cingulate and motor inputs. The reduction of prefrontostriatalinputs is more marked in adult lesioned mice compared to juvenile mice, and is related to an increase ofcorticostriatal long term depression. Moreover, these changes are accompanied by a contraction of thedendritic arbor of striatal projection neurons without changes in spine density. Thus, dopaminergic neurons are essential during postnatal development for the functional andstructural maturation of corticostriatal connections. From a bottom-up viewpoint of neuropsychiatricdisease modelling, our findings suggest that neuropsychiatric conditions presumably linked todevelopmental alterations of the dopaminergic system should be evaluated for deficits in foragingdecision making, alterations in the recruitment of corticostriatal circuits during foraging and social tasks,and structural disorganization of the frontostriatal connections.
Fil: Braz, Bárbara Yael. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.