Rol de la proteína de matriz extracelular SPARC en el crecimiento y diseminación metastásica del cáncer de mama

• Autores: Benedetti, Lorena Gabriela
• Año de publicación: 2011
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Podhajcer, Osvaldo Luis
• Materia: SPARC; CANCER DE MAMA; MATRIZ EXTRACELULAR; ESTROMA TUMORAL; METASTASIS; MICROARREGLOS DE ADN; SPARC; BREAST CANCER; EXTRACELLULAR; TUMOR STROMA; METASTASIS; DNA MICROARRAYS ADN
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El crecimiento tumoral resulta de la interacción de la célula neoplásica y su entorno. SPARC “Secreted Protein Acid and Rich in Cystein” es una proteína de matriz extracelular cuyaexpresión normal se asocia al desarrollo y a tejidos en remodelación. En la mayoría de lasneoplasias el aumento de la expresión de SPARC se asocia con un mal pronóstico. Sin embargo,en cáncer de mama la función que cumple la expresión de esta proteína en relación alcrecimiento del tumor primario y la diseminación metastásica es controvertida. En este trabajonos propusimos profundizar las funciones de SPARC, proveniente tanto del estroma como delas células epiteliales en la biología del cáncer de mama. A partir de los estudios realizados con animales transgénicos (SP-/-) que no expresan SPARC enninguna de sus células, diferentesmodelos de cáncer de mama humanos con distintos nivelesde expresión de SPARC, y la cuantificación de la expresión de la proteína en muestras depacientes con cáncer de mama, determinamos que la expresión de SPARC en amboscomponentes tumorales, epitelio y estroma, favorece el fenotipo maligno. Mientras que laelevada expresión en el epitelio tumoral resultó ser más relevante, encontramos que laexpresión de SPARC en el estroma tumoral favorece el crecimiento del tumor sólo si el epitelioes negativo. Por otro lado, mediante la utilización del modelo murino 4T1, representativo de un tumorhumano estadio IV, pudimos establecer una relación positiva entre la expresión de SPARC y laetapa metastásica de la enfermedad. A partir de la tecnología de microarreglos de ADN,encontramos que SPARC es un importante modulador transcripcional del espacio extracelulary de la proliferación celular, así como también de la respuesta inmune. Finalmenteidentificamosalgunos genes como posibles efectores de SPARC, favorecedores del crecimientotumoral y la diseminación metastásica.
Tumor growth is the result of the crosstalkbetween neoplastic cells andtheirmicroenvironment.SPARC “Secreted Protein Acid and Rich in Cystein” is a matricellularprotein whose normal expression is associated with remodeling tissues. Despite some authorsdescribe this protein as a marker of bad prognosis, its role during development and breastcancer progression remains controversial.Our goal was to understand the role of SPARCexpressed either by the epithelial cells or by the surrounding stroma in tumor growth andmetastatic dissemination of breast cancer. Using SPARC KO mice (SP-/-), human breast cancer lines with different SPARC expressionlevels, and the quantification of SPARC expression in human breast cancer samples, we wereable to determine that both, epithelial and stromal SPARC contributes to tumor progression. While high epithelial SPARC expressionis more relevant, stromal SPARC only facilitates tumorgrowth in the presence of a SPARC negative epithelium. Moreover, using 4T1 murine model that very closely models a stage IV human breastcarcinoma, we established a positive relation between SPARC expression and the metastaticstage of the disease. DNA microarray data revealed SPARC as an important transcriptionalregulator of the extracellular region part, cellular proliferation and an immune responsemodulator. We identified some new genes as possible effectors of SPARC that regulate tumorgrowth and metastatic dissemination.
Fil: Benedetti, Lorena Gabriela. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.