Regulación de la expresión de genes de respuesta temprana y tardía en la formación y mantenimiento de la memoria de largo término

• Autores: Zalcman, Gisela Patricia
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Romano, Arturo Gabriel; Federman, Noel
• Materia: MEMORIA DE LARGO TERMINO; CONSOLIDACION; MANTENIMIENTO; EPIGENETICA; NF-KB; ZIF268; BDNF; CAMKLL DELTA; NUCLEOSOMAS; LONG-TERM MEMORY; CONSOLIDATION; MANTEINANCE; EPIGENETICS; NF-KB; ZIF268; BDNF; CAMKLL DELTA; NUCLEOSOMES
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

A lo largo de los últimos años, se ha acumulado una vasta evidencia experimentalseñalando a NF-κB como uno de los factores de transcripción (FT) más relevantes en laformación y reprocesamiento de memorias de largo término (MLT) en distintosmodelos animales y tareas de aprendizaje. Sin embargo, poco se sabe de los genes queson regulados por este FT durante procesos mnésicos. El objetivo de mi tesis fueidentificar y caracterizar algunos de los genes que son regulados por este FT durante laconsolidación de la memoria de reconocimiento de objetos en el hipocampo de ratón. Los resultados obtenidos indican que durante este proceso, NF-κB regula la expresiónde genes de respuesta temprana y tardía, en particular, del FT ZIF268 y de la proteinquinasa Ca(2+)-Calmodulina-quinasa II δ (CaMKIIδ), una sub-unidad de CaMKII cuyafunción en el sistema nervioso central se desconoce. El entrenamiento al paradigma de Reconocimiento de Objetos Novedosos, que lleva a la formación de una memoria dereconocimiento de largo término, indujo la expresión de ambos genes. ZIF268 seexpresa de manera rápida y transitoria dentro de las primeras horas postentrenamientoy su expresión es necesaria para la formación de una MLT. Por elcontrario, la expresión de CaMKIIδ se induce en forma tardía y sostenida, y persistehasta por lo menos 7 días luego del entrenamiento. Sorprendentemente, nuestrosresultados indican que CaMKIIδ no afecta la formación de la MLT, sino la formación y mantenimiento de una forma de MLT más persistente. A continuación, mostramos quela ocupación nucleosomal en ciertas regiones claves del promotor de CaMKIIδ se veafectada hasta 7 días luego del entrenamiento. Esta es la primera vez que sedemuestra que este tipo de modificaciones epigenéticas tienen lugar durante laformación y mantenimiento de la MLT. Por último, hallamos que, en neuronaspiramidales del hipocampo, CaMKIIδ se localiza principalmente en el núcleo, dendritasy terminales pre-sinapticas. Nuestros estudios funcionales, junto con los delocalización sub-celular aportan los primeros indicios respecto a los mecanismosmoleculares en los que podría intervenir CaMKIIδ en el sistema nervioso central.
An important body of evidence supports NF-kappaB as one of the most relevanttranscription factors (TF) involved in the consolidation of long-term memories (LTM) indifferent animal models and behavioural tasks. However, little is known about thegenes that are regulated by this TF in mnemonic processes. The aim of my PhDresearch was to identify and characterize some of the genes that are regulated by this TF during the consolidation of object recognition memory in the mouse hippocampus. The results obtained indicate that during this process NF-kappaB regulates theexpression of immediate-early and late genes, which include TF ZIF268 and Calcium-Calmodulin Kinase II δ- (CaMKIIδ), an isoform of CaMKII whose precise function in thecentral nervous system is unknown. Training on the Novel Object Recognition task,which leads to the formation of an object recognition LTM, induced the expression ofboth genes. Zif268 was expressed rapidly and transiently within the first hours aftertraining and its expression was required for the formation of LTM. On the contrary, CaMKIIδ expression was induced in a late and sustained manner, being up-regulatedupto 7 days after training. Surprisingly, inhibition of CaMKIIδ expression did not affectthe formation of LTM, but it impaired the formation and mainteinance of a persistenfform of LTM. Moreover, we showed that nucleosomal occupancy in certain key regionsof CaMKIIδ promoter was affected as a result of NOR training upto 7 days later. This isthe first evidence that this type of epigenetic modification occurs during the formationand mainteinance of LTM. Finally, we found that in hippocampal pyramidal neurons, CaMKIIδ is primarily located in the nucleus, dendrites and pre-synaptic terminals. Theinformation on its subcellular-localization together with our functional studies providethe first hint regarding the signaling mechanisms that may be affected by CaMKIIδ inthe CNS.
Fil: Zalcman, Gisela Patricia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.