Estudio de los caminos de señalización involucrados en la terminación de la señal de c-fos. Apagado de la activación a nivel del ARN mensajero

• Autores: Degese, María Sol
• Año de publicación: 2012
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Coso, Omar Adrián
• Materia: C-FOS; AP-1; HUR; DECAIMIENTO DEL ARNM; AUBP; KSRP; CAMINOS DE TRANSDUCCION DE SEÑALES; P38 SAPK; C-FOS; AP-1; HUR; MRNA DECAY; AUBP; KSRP; SIGNALING TRANSDUCTION PATHWAYS; P38 SAPK
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La llegada de distintos tipos de señales a la superficie de las células altera la expresión génica mediante la activación de distintos caminos de transducción de señales. En este trabajo, nos enfocamos en el estudio de estímulos proliferativos y en como estos alteran la expresión del gen de respuesta inmediata, c-fos, factor de transcripción considerado como un proto-oncogén. Si bien tanto mensajero como la proteína Fos están ausentes en la mayor parte del ciclo celular, ambos aparecen y desaparecen rápidamente luego del estímulo. Nos hemos propuesto investigar la regulación de la estabilidad del ARN mensajero de c-fos dada por MAPKs. Una de las proteínas reguladoras de la estabilidad de los ARNm en la que centramos nuestro estudio es HuR, la cual se une al mensajero de c-fos en su región ARE o rica en adeninas y uracilos presente en la parte 3´UTR. Encontramos que p38 SAPK regula la asociación de HuR promoviendo su liberación del ARNm y llevándolo a degradación. Además p38 SAPK inhibe la fosforilación de HuR, sugiriendo la posible acción de alguna fosfatasa p38 dependiente. Encontramos también que KSRP se uniría al ARE de c-fos en los mismos sitios que HuR y su asociación puede revertir la estabilización dada por HuR o por la inhibición de p38, sugiriendo un rol positivo en la degradación del ARNm de c-fos.
Signals arriving to the cell surface may alter gene expression through the activation of different signaling pathways. In this work we focus in the study of proliferative stimuli and how they alter the expression of the immediate-early responsive gene c-fos, a transcription factor considered, as well, a proto-oncogene. Both messenger RNA and Fos protein are absent in most of the cell cycle, but they appear and disappear very fast upon stimulation. We have proposed to investigate the MAPKs´-dependent mRNA stability regulation. One of the most important regulators of the mRNA stability in which we focus our study is HuR that binds to the c-fos mRNA´s ARE (Adenine and uracil rich region) present in its 3´UTR. We found that p38 SAPK regulates the binding of HuR, promoting its dissociation from the mRNA and leading it to degradation. Besides, p38 SAPK inhibits HuR phosphorylation, suggesting a possible action of a p38 dependent phosphatase. We also found that KSRP may be binding to the c-fos ARE in the same sites as HuR and its association to this region is sufficient to revert the stabilization due both to HuR binding and to p38 activity inhibition, suggesting a positive role in c-fos mRNA degradation process.
Fil: Degese, María Sol. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.