Desarrollo y aplicación biológica de serotonina enjaulada

• Autores: Cabrera, Ricardo José
• Año de publicación: 2018
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Etchenique, Roberto Argentino; García Acosta, Beatriz
• Materia: COMPUESTO ENJAULADO; COMPUESTO DE COORDINACION; RUTENIO; BIPIRIDINA; SEROTONINA; HIRUDO MEDICINALIS; MUS MUSCULUS; APIS MELLIFERA; CAGED COMPOUNDS; PHOTOTRIGGERS; RUTHENIUM; SEROTONIN; HIRUDO MEDICINALIS; MUS MUSCULUS; APIS MELLIFERA
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Los compuestos enjaulados son entidades moleculares capaces de liberar partes de ellas al ser irradiadas con luz. Esta estrategia permite liberar una molécula con precisión espacio-temporal en un tejido biológico. En particular, los compuestos enjaulados de neurotransmisores son utilizados en la elucidación de circuitos neuronales, estudios cinéticos rápidos en canales iónicos, mapeo de receptores, etc. En nuestro laboratorio se han desarrollado compuestos enjaulados de base rutenio-bipiridina que poseen moléculas bioactivas coordinadas, que son liberadas luego de ser irradiadas con luz (un fotón de luz visible o dos fotones de infrarrojo cercano, NIR). Algunos de ellos son los fotoliberadores de los neurotransmisores ácido γ-aminobutírico (GABA), glutamato, dopamina, glicina entre otros y de moléculas con actividad modulatoria en el sistema nervioso como nicotina. La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT) es un importante neurotransmisor en el sistema nervioso de vertebrados e invertebrados. Aparece relacionado con las conductas apetitivas, con estados emocionales como la ansiedad, la alegría y la depresión. Los déficits en la regulación de la serotonina pueden conducir a desórdenes psiquiátricos de fuerte impacto social, y su maquinaria molecular es blanco de varios productos farmacéuticos. En este trabajo se realizó el diseño, síntesis y caracterización de un nuevo compuesto enjaulado de serotonina basado en rutenio: [Ru(bpy)2(PMe3)(5HT)]2+ (PMe3 = trimetilfosfina) que presenta actividad en la región visible del espectro electromagnético. Además se caracterizaron sus propiedades químicas como compuesto enjaulado sensible a luz visible y en régimen de dos fotones NIR y se demostró su inocuidad y su efectividad en la modulación de la excitabilidad en tres modelos animales: ganglios de sanguijuela, neuronas prefrontales en rodajas de cerebro de ratón y cerebros enteros de abejas vivas.
Caged compounds are molecular entities capable of releasing a fragment when irradiated with light. This property allows the release of a biologically relevant molecule with very high spatio-temporal precision in a biological preparation. In particular, caged neurotransmitter compounds are used in the elucidation of neuronal circuits, rapid kinetic studies in ion channels, receptor mapping, etc. In our laboratory, ruthenium-bipyridine-based caged compounds have been developed which have coordinated bioactive molecules, which are released after being irradiated with light (a visible light photon or two infrared photons). Some of these are the photoreleasers of neurotransmitters such as γ-aminobutyric acid, glutamate, dopamine, and glycine, among others, and molecules which have neuromodulatory activity in the central nervous system like nicotine. Serotonin is an important neurotransmitter in the nervous system of both vertebrates and invertebrates. It appears related to appetitive behaviors, and emotional states such as anxiety, joy and depression. Deficits in serotonin signaling can lead to psychiatric disorders with a strong social impact, and its molecular machinery is the target of many pharmaceuticals. In this work we performed the design, synthesis and characterization of a new ruthenium-based serotonin caged compound: [Ru(bpy)2(PMe3)(5HT)]2+ (PMe3 = trimethylphosphine) which exhibits activity in the visible region of the electromagnetic spectrum. Its chemical properties as a visible-light sensitive caged compound were characterized both in one- and two-photon regimes, and its lack of toxicity was deonstrated. We also characterize its chemical properties as a caged compound sensitive to visible light and NIR in two-photon regime, we demonstrate its innocuousness and its effectiveness in the modulation of excitability in three animal models: leech ganglia, prefrontal neurons in mouse brain slices and whole brains of live bees.
Fil: Cabrera, Ricardo José. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.