Participación de los endocannabinoides, la ciclooxigenasa-1 (COX-1), la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la Oxido Nítrico Sintasa (NOS) en la preñez y en el desencadenamiento del parto n...

• Autores: Cella, Maximiliano
• Año de publicación: 2007
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Franchi, Ana María
• Materia: PARTO; PARTO PREMATURO; UTERO; PROSTAGLANDINAS; CICLOOXIGENASA; OXIDO NITRICO; LPS; ANANDAMIDA; LABOR; PRETERM LABOR; UTERUS; PROSTAGLANDIN; CICLOOXIGENASE; NITRIC OXIDE; ENDOCANNABINOID; ANANDAMIDE
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

En este trabajo se investigó en el útero de ratonas preñadas la participación de los sistemas óxido nítrico-NOS, PGs-COX y endocannabinoides-receptores CB en el inicio del parto prematuro (PP) y el parto a término (PaT), así como las interacciones entre ellos. En primer lugar se estableció un modelo de parto prematuro (PP) inducido por lipopolisacáridos bacterianos, usado como herramienta en los estudios posteriores. Seguidamente se estudiaron las prostaglandinas y las enzimas encargadas de su síntesis, las ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2). Se encontró que tanto en los momentos previos al PaT como al PP aumenta la producción de PGE2 y PGF2α. Este aumento parece deberse a una inducción de la COX-2, ya que el meloxicam, un inhibidor selectivo de esta isoforma, fue capaz de revertir el aumento de las prostaglandinas y de prevenir el PP y retrasar el PaT. En cuanto al NO, se encontró que su síntesis se ve incrementada en el PP, mientras que disminuye en el PaT. Cuando se estudiaron las isoenzimas encargadas de su síntesis, se encontró que la iNOS varió siguiendo el mismo patrón, mientras que la eNOS y la nNOS permanecieron sin cambios. La administración del inhibidor selectivo de la iNOS aminoguanidina resultó capaz de demorar el PP. Se estudió también la síntesis de anandamida (AEA), el principal endocannabinoide, hallándose que aumenta en el PaT pero permanece sin cambios en el PP. La actividad de la FAAH, encargada de la degradación de la AEA no mostró cambios en ninguno de los dos casos y los niveles de los receptores de cannabinoides, CB1 y CB2, no variaron en el final de la gestación. Sin embargo el aumento de la AEA al final de la gestación no resultó preponderante para el inicio del parto. Los estudios de interacciones demostraron que la AEA posee la capacidad de inducir la síntesis de PGs e inhibir la actividad de NOS, y que ambos efectos son ejercidos vía el receptor CB1. A su vez, la síntesis de AEA no parece ser afectada por las prostaglandinas, mientras que sería inhibida por altos niveles de NO e inducida por bajos niveles de NO. Finalmente, se encontró que las PGs solo actúan sobre la síntesis de NO, inhibiéndola, cuando esta se encuentra exacerbada. Nuevamente el NO presentó un efecto dual al estudiar como regulaba la producción de PGs, ya que cuando se sintetiza en altas cantidades estimula la producción de PGs, pero la inhibe cuando es producido en bajos niveles.
In this work, the participation of the nitric oxide-NOS, prostaglandins- cyclooxygenases and endocannabinoids-CB receptors systems in the onset of preterm labor (PTL) and term labor (TL) were investigated, as well as the interactions among them. In first place, we established a model of PTL induced by bacterial lipopolysaccharides. Next the prostaglandins and their synthesizing enzymes, cyclooxygenases (COX1 and COX2) were studied. An increase in PGE2 and PGF2α production was observed previous to the TL and the PTL. This increase seems to be due to an induction of the COX-2, since meloxicam, a selective inhibitor of this isoform, abrogated the increase of the prostaglandins and was able to prevent the PTL and to delay theTL. About NO, his synthesis was found to be increased in the PTL whereas it diminishes in the TL. When the enzymes in charge of NO synthesis were studied we found that iNOS varied following the same pattern than his synthesis, while eNOS and nNOS remained without changes. The administration of the iNOS selective inhibitor aminoguanidine delayed the PTL. We also investigated the synthesis of the main endocannabinoid, anandamide (AEA), and we observed that it increases in TL but remains without changes in the PTL. FAAH, the enzyme that degrades AEA, did not show changes neither in PTL nor in TL. The protein levels of cannabinoids receptors CB1 and CB2 did not vary in the end of the gestation. Nevertheless the increase of the AEA at the end of the gestation was not preponderant for the onset of labor. The studies of interactions demonstrated that the AEA has the capacity to induce the synthesis of PGs and to inhibit NOS activity. Both effects are exerted via CB1 receptor. As well, AEA synthesis does not seem to be affected by the prostaglandins, whereas it would be inhibited by high levels of NO and induced by low levels of NO. Finally, we established that PGs only acts on NOS activity, inhibiting it, when this is exacerbated. Again, NO display a dual effect when we studied its effect over PGs production, since it stimulates the production of PGs when is synthesized in high amounts, but it down regulates it when is produced in low levels.
Fil: Cella, Maximiliano. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.