Leucemia linfocítica crónica de células B : el papel de las señales del microambiente en la patogénesis de la enfermedad

• Autores: Borge, Mercedes
• Año de publicación: 2012
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Gamberale, Romina
• Materia: LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA DE CELULAS B; CXCL12; CXCR4; CELULAS DE TIPO NODRIZA; MICROAMBIENTE TUMORAL; B-CELL CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA; CXCL12; CXCR4; NURSE LIKE CELLS; TUMOR MICROENVIRONMENT
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Las células leucémicas de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica de células B (LLC) proliferan en los órganos linfoides, donde la quimiocina CXCL12 proveniente de células estromales y de células de tipo nodriza (NLC), y moléculas como CD40L e IFNγ producidas por linfocitos T CD4+ activados, favorecen su expansión y sobrevida. Existen numerosos estudios donde se evalúa el efecto del CXCL12 sobre el clon leucémico, pero no había sido estudiado hasta el momento el impacto de dicha quimiocina en la fisiología de los linfocitos T de pacientes con LLC. Los resultados presentados en este trabajo demuestran que el CXCL12 induce la migración de linfocitos T de pacientes LLC, aunque en menor medida que la de linfocitos T de dadores sanos, hecho que se correlaciona con una menor polimerización de actina en respuesta al CXCL12. Además, observamos que los linfocitos T de pacientes de buen pronóstico migran menos en respuesta al CXCL12 en comparación a linfocitos T de pacientes de mal pronóstico debido a señales provenientes del clon leucémico. También demostramos que el CXCL12 actúa como un factor coestimulante de linfocitos T CD4+ de pacientes LLC, incrementando su activación y proliferación, y que los linfocitos T activados en presencia de CXCL12 inducen una mayor proliferación del clon leucémico. Por último, demostramos que las NLC contactan con linfocitos T CD4+ y aumentan su activación y proliferación, en parte, a través del receptor para CXCL12, el CXCR4. Como conclusión, nuestros resultados demuestran que el CXCL12 tiene un rol dual sobre los linfocitos T de pacientes LLC, induciendo la migración y también aumentando su activación y proliferación, favoreciendo en última instancia la expansión del clon leucémico. Considerando que la presencia de los linfocitos T en los órganos linfoides favorece que las células leucémicas sobrevivan y proliferen, la menor migración al CXCL12 de los linfocitos T de pacientes de buen pronóstico podría estar involucrada en el curso clínico indolente característico de esos pacientes.
Leukemic cells from patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL) proliferate in lymphoid organs in close contact with activated T cells and CXCL12`s producer stromal and nurse like cells (NLC). CD4+ T cells induce CLL cell proliferation and survival mainly trough CD40L and IFNγ production, and CXCL12 enhances CLL survival. While a number of reports have evaluated the impact of CXCL12 on the leukemic clone, there is no information about the role of this chemokine in T cell physiology. Our results here show CXCL12 induces the migration of T cells from CLL patients, although in a lesser extend than T cells from healthy donors. The low migratory response of T cells from CLL patients was correlated with an actin polymerization defect in response to CXCL12. Moreover, we found that T cells from CLL patients with good prognosis have a lower migratory response to CXCL12 than T cells from CLL patient with worst prognosis, due to signals delivered by leukemic cells. We also found that CXCL12 costimulates the activation and proliferation of activated CD4+ T cell from CLL patient, and that activated T cells in the presence of CXCL12 enhance the activation and proliferation of the leukemic clone. Finally we demonstrated that autologous NLC establish a close contact with CD4+ T cells and increase their activation and proliferation partially through a CXCR4-dependent mechanism. In conclusion, our results suggest that CXCL12 production by lymphoid tissue microenvironment in CLL patients might play a key dual role on T cell physiology, functioning not only as a chemoattractant but also as a costimulatory factor for activated T cells, which finally improves CLL cell proliferation. Since T cells in lymphoid organs may help CLL cells to survive and proliferate, the low migratory response to CXCL12 in T cells from CLL patients with good prognosis might favor the indolent clinical course of the disease in these patients.
Fil: Borge, Mercedes. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.