Rol de los andrógenos sobre la capacidad termogénica y la generación de adipocitos beige del tejido adiposo blanco - Harnichar, Alejandro Ezequiel (2022)
El browning consiste en la generación de adipocitos beige dentro de depósitos de tejido adiposo blanco (TAB). Dicho proceso es inducido por la exposición a bajas temperaturas y por estimulación con agonistas beta adrenérgicos, entre otros. De manera similar a los adipocitos pardos, los adipocitos beige poseen la capacidad de producir calor debido a que expresan la proteína desacoplante 1 (UCP1), ubicada en la membrana mitocondrial interna, y por lo tanto su activación conduciría al incremento del gasto energético. En los últimos años, el estudio de la regulación y de los diferentes procesos que gobiernan el browning ha ganado un amplio interés debido a su potencial impacto benéfico sobre el metabolismo. En el presente trabajo de tesis doctoral, se evaluaron los efectos de los andrógenos sobre el proceso termogénico en dos tipos de depósitos de TAB: el TA inguinal (TAI) y el TA retroperitoneal (TARP). Para ello, se realizaron experimentos in vivo así como también ensayos in vitro. En el primer caso, ratas macho de la cepa Sprague-Dawley fueron sometidas a una orquidectomía prepuberal (ODX) con el fin de obtener un modelo de depleción de andrógenos y luego se estudió la capacidad termogénica de los TAB. A temperatura ambiente, los ODX presentaron niveles elevados de Ucp1, Prdm16 y Pgc1a en ambos depósitos de TAB en comparación con los animales controles (CTR). Además, las células precursoras de adipocitos (CPAs) aisladas del grupo ODX se diferenciaron in vitro en mayor medida hacia el linaje adipocitario beige. A continuación, un subgrupo de animales CTR y ODX fue mantenido durante 7 días a temperatura ambiente o sometido al frío para la inducción de la termogénesis (CTR-A, ODX-A, CTR-F y ODX-F, respectivamente). Si bien no se encontraron cambios significativos en PPARg ante la inducción por frío, el grupo ODX-F expresó mayores niveles de Ucp1 y Pgc1a y demostró un alto contenido proteico de UCP1 en ambos depósitos y un aumento en los niveles de CYT C en el TARP. Asimismo, se registraron cambios en la expresión de marcadores relacionados con la autofagia, lo cual indicaría modificaciones en la dinámica mitocondrial durante este proceso. Por lo tanto, las ratas con deficiencia de andrógenos desarrollaron depósitos de TAB con una actividad termogénica incrementada, tanto en condiciones basales como estimuladas por frío. Para los ensayos in vitro, se realizaron cultivos de la fracción estroma vascular (FEV) del TAI y TARP provenientes de animales CTR y se incubaron con andrógenos durante las distintas etapas de la adipogénesis. En los cultivos de adipocitos beige tratados con testosterona disminuyeron la expresión de Cox8b y el contenido mitocondrial relativo. Además, tanto la testosterona como la dihidrotestosterona redujeron la expresión en condiciones estimuladas con forskolina de Ucp1, Pcg1a y Prdm16 en adipocitos beige provenientes de ambos depósitos. Además, el efecto de la testosterona fue revertido por la flutamida, un antagonista del receptor de andrógenos. Asimismo, en el TARP la testosterona modificó la funcionalidad mitocondrial de los adipocitos beige. Por último, se encontró que este andrógeno disminuyó la expresión de marcadores termogénicos (Ucp1 y Pgc1a) en adipocitos maduros y marcadores de precursores de adipocitos beige (Prdm16, Pdgfr1a y Ebf2) en la FEV. De esta manera, los tratamientos in vitro con andrógenos inhibieron el programa termogénico, efecto que fue mediado por la vía clásica del receptor de andrógenos. En conclusión, en esta tesis se propone que los andrógenos regulan de manera negativa la funcionalidad y generación de adipocitos beige.