Estructura causal y correlaciones entre múltiples unidades neuronales - Granado, Mauro (2026)
En esta tesis doctoral se estudia la dinámica cerebral asociada a la epilepsia refractaria con el objetivo de identificar y caracterizar biomarcadores cuantitativos de la zona epileptógena (ZE) y de la transición hacia el estado preictal. El trabajo se organiza en torno a tres ejes de investigación metodológicamente complementarios: el análisis informacional de registros electrofisiológicos intracraneales en pacientes humanos, el estudio topológico de iEEG en un modelo canino de epilepsia idiopática, y la modelización computacional de canalopatías epilépticas en un circuito neuronal biofísicamente detallado. Los tres ejes comparten una premisa teórica común: la información sobre epileptogenicidad no reside en magnitudes escalares promediadas sino en la organización de los procesos dinámicos, y acceder a ella requiere herramientas capaces de capturar estructura estadística, topológica y temporal a múltiples escalas. La tesis se organiza en once capítulos. El Capítulo 1 introduce el problema clínico y neurofisiológico de la epilepsia refractaria y motiva la necesidad de biomarcadores cuantitativos para la delimitación de la ZE en el contexto de la evaluación prequirúrgica. El Capítulo 2 presenta una síntesis de la epilepsia desde la perspectiva clínica y fisiopatológica, incluyendo la clasificación de crisis, etiologías y la distinción entre períodos interictal, preictal e ictal, con referencia al rol de modelos animales y la epilepsia canina como marco translacional. El Capítulo 3 describe las principales técnicas de registro en epilepsia, con énfasis en iEEG/SEEG, y discute sus alcances y limitaciones para la localización de la ZE. El Capítulo 4 desarrolla los fundamentos de procesamiento de señales neuronales empleados en el resto del manuscrito: discretización, filtrado, representaciones tiempo-frecuencia, oscilaciones de alta frecuencia (HFOs) y herramientas de análisis espectral y de fase. El Capítulo 5 expone el marco de teoría de la información adoptado en el análisis, incluyendo la entropía de Shannon, la información de Fisher y la complejidad estadística MPR, así como el formalismo de Bandt-Pompe para estimar distribuciones a partir de patrones de permutación en series temporales y sus extensiones a los planos causales informativos H x C, H x F y C x F. El Capítulo 6 presenta los resultados de la aplicación de estos cuantificadores a tres estudios sucesivos sobre registros intracraneales humanos: un análisis espectral preliminar que localizó las diferencias basal-preictal en subbandas de HFO, un estudio comparativo de los planos causales sobre amplitud y fase que estableció la asimetría delta-HFO 6 en la información de Fisher como hallazgo central, y un análisis multiescala sistemático que caracterizó el colapso de la dimensión de embebido en el estado preictal como un marcador ordinal robusto. El Capítulo 7 introduce el marco de aprendizaje no supervisado empleado en el segundo eje: mapas autoorganizados (SOM), la extensión bidimensional de la metodología de Bandt-Pompe, reducción de dimensionalidad mediante UMAP y agrupamiento por densidad con HDBSCAN. El Capítulo 8 aplica este esquema a registros intracraneales de cinco caninos con epilepsia de ocurrencia natural. Se muestra que los cuantificadores ordinales unidimensionales no separan los estados interictal y preictal en el plano H x C, y que la separabilidad emerge al construir representaciones topológicas mediante el pipeline SOM-UMAP-HDBSCAN con la extensión bidimensional de la MBP, cuantificada mediante la pureza de los agrupamientos obtenidos. El Capítulo 9 desarrolla los fundamentos del tercer eje: el modelo de Hodgkin-Huxley (HH) como descripción canónica de la excitabilidad neuronal, el síndrome GEFS+ y los efectos biofísicos del modelo WT y la mutación W1204R del gen SCN1A, y los conceptos de sincronización retrasada y anticipada en el motivo neuronal emisor-receptor-interneurona (ERI). El Capítulo 10 reporta los resultados computacionales obtenidos al simular ese circuito con los modelos HH canónico, WT y W1204R, variando la conductancia inhibitoria de la sinapsis GABAérgica sobre el receptor. Se caracteriza la ventana de sincronización retrasada (DS) y la ausencia de sincronización anticipada (AS) estable en los modelos GEFS+ tipo I, interpretada en términos de la curva de respuesta de fase y su diferencia cualitativa respecto del perfil tipo II del HH canónico. El Capítulo 11 integra los tres ejes de investigación, discute el alcance y las limitaciones metodológicas de cada uno, y señala las direcciones de trabajo futuro, incluyendo la validación prospectiva en cohortes humanas ampliadas, el desarrollo de arquitecturas híbridas SOM-red profunda y la extensión del modelo biofísico con corrientes de resonancia. En conjunto, la tesis articula un repertorio metodológico coherente para el estudio cuantitativo de la epilepsia refractaria, combinando teoría de la información en marco ordinal, técnicas de reducción de dimensionalidad topológica y modelización neuronal biofísicamente detallada, con el propósito de identificar estructuras dinámicas intrínsecas de la epileptogenicidad tanto en señales intracraneales humanas y caninas como en simulaciones computacionales de circuitos con canalopatías genéticas.