Efecto del Síndrome Metabólico inducido por una dieta rica en fructosa sobre el tejido óseo - Felice, Juan Ignacio (2014)
Introducción. El Síndrome Metabólico (SM) se define como un conjunto de anormalidades fisiológicas y metabólicas que incluyen obesidad central y global, tolerancia a la glucosa alterada con insulinorresistencia, dislipidemia e hipertensión. Desde su descripción en 1988, la incidencia del SM ha aumentado dramáticamente, y se ha reportado que se presenta en más del 20% de la población adulta en los países en desarrollo. La prevalencia del SM aumenta con la edad y se asocia con alto riesgo de Diabetes mellitus y sus consecuencias cardiovasculares más importantes. Desde hace un tiempo se ha reconocido que existe una asociación entre la Diabetes mellitus y alteraciones esqueléticas, lo cual podría llevar a un mayor riesgo de fracturas en esta condición. Sin embargo, se conoce menos sobre el efecto del SM (o de sus componentes individuales) en la salud ósea. Algunos factores, como la obesidad y el sobrepeso protegerían de la excesiva pérdida ósea asociada con la edad. Otros, como la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y bajos niveles de HDL, muestran resultados contradictorios en su asociación con la densidad mineral ósea. Existen estudios clínicos que intentan relacionar el SM con el estado de la densidad mineral ósea (DMO) y/o la predisposición a fracturas. Los resultados están lejos de ser concluyentes. En algunos trabajos se encuentran efectos nocivos del SM sobre ciertas regiones del esqueleto, mostrando DMO disminuida y/o mayor predisposición a fracturas, pero otros trabajos no llegan a las mismas conclusiones. Existe una gran cantidad de evidencia en modelos animales y estudios en humanos, demostrando que un alto consumo de fructosa en la dieta es un factor nutricional importante en el desarrollo del SM. En el modelo de ratas alimentadas con dieta rica en fructosa, los animales manifiestan las características más importantes del SM: se inducen hipertensión, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia, disminuida sensibilidad insulínica y tolerancia a la glucosa alterada. Los productos de glicación avanzada (AGEs) que se asocian con la hiperglucemia, son producidos por reacción no enzimática de azúcares reductores con proteínas o lípidos. Indirectamente, los AGEs desencadenan inflamación y estrés oxidativo, lo cual también podría contribuir tanto a la progresión del SM como de osteoporosis. En ratas alimentadas con fructosa se ha reportado un incremento de AGEs en varios tejidos, así como en los niveles de metiglioxal, un intermediario del metabolismo de la fructosa y potente precursor de AGEs. Esto se asocia a su vez con un incremento en la resistencia insulínica y los triglicéridos plasmáticos. En nuestro laboratorio se ha demostrado previamente que los AGEs ejercen efectos deletéreos directos sobre osteoblastos en cultivo, reduciendo su capacidad de proliferación, diferenciación y mineralización. La metformina es uno de los agentes más comúnmente usados en el tratamiento de estados patológicos asociados a insulinorresistencia como son la Diabetes mellitus tipo 2 y el SM. Esta droga es una biguanida que disminuye los niveles glucémicos sin afectar en forma directa la secreción de insulina. En nuestro grupo de trabajo se ha investigado el efecto de la metformina sobre osteoblastos en cultivo, encontrando que induce en forma directa un incremento en su proliferación, diferenciación y mineralización. Además, hemos demostrado que la administración oral de metformina induce efectos osteogénicos in vivo y ex vivo en animales de experimentación sin alteraciones metabólicas o en un modelo de diabetes con deficiencia parcial de insulina. // Hipótesis. La inducción de Síndrome Metabólico podría asociarse con alteraciones óseas, consecutivas a cambios en el recambio óseo y en el metabolismo de las células óseas o de sus progenitores, y consecuentemente, asociarse con un mayor riesgo de fracturas y/o disminuida capacidad de regeneración del tejido esquelético. Además, se postula que estas alteraciones óseas asociadas al Síndrome Metabólico, podrían ser prevenidas en forma parcial o total por la administración oral de metformina. // Objetivos. Se planteó el objetivo general de investigar la posible asociación entre el Síndrome Metabólico y las alteraciones del tejido óseo en ratas, paro lo cual se plantearon los siguientes objetivos específicos: a) investigar in vivo las posibles alteraciones óseas, consecutivas a la inducción de resistencia insulínica, dislipidemia e hipertensión, en un modelo de ratas alimentadas con una dieta rica en fructosa; b) investigar el efecto ex vivo del SM de este modelo sobre el potencial osteogénico o adipogénico de células estromales mesenquimáticas (MSC); c) investigar el efecto in vivo del SM inducido por fructosa, sobre la regeneración del tejido óseo; y d) evaluar la posible modulación de las alteraciones óseas consecutivas a un SM inducido por fructosa, mediante una administración oral de metformina. // Materiales y métodos. Los estudios se hicieron en ratas que recibieron solución de fructosa al 10% ad libitum (grupo DRF) para generar el SM. Como control (grupo C), se usaron ratas que recibieron agua corriente ad libitum. En los ensayos en los que se evaluaron los efectos de la metformina, esta se administró en el agua de bebida en una dosis de 100 mg/kg/día (grupos CM y DRFM). Se hicieron estudios de histomorfometría estática de la metáfisis femoral proximal y distal, estudios de histomorfometría dinámica de la metáfisis femoral distal, análisis por tomografía computada cuantitativa periférica, y se estudió la capacidad de regeneración de una lesión ósea parietal. Además, se evaluó el potencial osteogénico y adipogénico de las células estromales mesenquimáticas, y se midió la expresión de factores de transcripción de cada linaje. // Resultados. La dieta rica en fructosa indujo un SM caracterizado por alteraciones en el metabolismo de hidratos de carbono y lípidos. A través de estudios histomorfométricos estáticos se observó que el SM indujo una disminución significativa en la densidad de osteocitos y en la actividad TRAP de la metáfisis femoral. No se observaron cambios inducidos por el SM a través de estudios de histomorfometría dinámica y de pQCT. Las MSC derivadas de animales con SM presentaron un menor potencial osteogénico y una mayor predisposición hacia el linaje adipocítico, probablemente por modulación de la relación en la expresión de Runx2 y PPARg. El SM se asoció con una disminución de la reparación ósea en un modelo de lesión parietal mínima. Simultáneamente, redujo la densidad osteocítica y la actividad osteoclástica en el sitio de lesión, sugiriendo una disminución concertada de la formación y remodelado óseo. El tratamiento oral con metformina previno la disminución de la densidad osteocítica metafisaria inducida por el SM, sin alterar la actividad TRAP. La metformina previno total o parcialmente los efectos antiosteogénicos del SM sobre las MSC. // Conclusión. El Síndrome Metabólico se asocia con alteraciones leves en la microarquitectura metafisaria, con un menor potencial osteogénico en las células estromales mesenquimáticas y con una importante disminución en la regeneración ósea. El tratamiento oral con metformina fue capaz de prevenir total o parcialmente la mayoría de estas alteraciones óseas.